肠道健康与婴幼儿过敏性疾病

 

1.肠道-人体重要的免疫器官

肠道不仅是重要的消化器官,还是人体重要的免疫器官,有七成以上的免疫细胞,如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等都集中在肠道。

 病从口入,我们在吃进食物的同时,大量的细菌及毒素也会通过口腔进入肠道,那么肠道是如何抵御这些有害物质的呢?

 在肠道的黏膜组织上,配置强大的免疫系统加以保护,在人体内形成一道厚厚的屏障。据科学家们测定,人体有大量的免疫细胞,如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等都集中在肠道。

2.肠道菌群-肠道健康的维稳军团

  正常存在于人体肠道中的细菌,可分为益生菌、中性菌和有害菌三类。

 在健康的情况下,肠道益生菌居多,益生菌可以产生乳酸、醋酸等有机酸,抑制有害菌群繁殖,增强人体免疫力。当有害菌增加时,肠内环境不断恶化,进一步加速有害菌的繁殖,并使更多的中性菌变为有害菌,危害肠道健康,最终导致多种疾病的发生。因此,保持益生菌的优势地位,维持肠道的菌群平衡,对肠道免疫,乃至整个机体的免疫力都非常重要。

 饮食不规律、缺乏运动、滥用药物等原因,都会打破肠道菌群平衡,因此应有意识地调整个人生活习惯,食用微生态功能性食品,平衡肠道菌群,增强肠道免疫力。

3.肠道菌群紊乱与婴幼儿过敏性疾病

过敏性疾病又称变态反应性疾病指有接触致敏物质引起过敏反应或变态反应的疾病。过敏性疾病从新生儿到老年人的各个年龄阶段都可能发生,往往具有明显的遗传倾向。过敏性疾病中,以速发型过敏反应比较常见,其主要类型有皮肤过敏反应、呼吸道过敏反应、消化道过敏反应及过敏性休克等,是全球18岁以下儿童的第三大疾病,日前发布的中国城市婴幼儿过敏性疾病流行病学调查结果显示,过敏性疾病已经成为影响我国婴幼儿健康的主要疾病之一。临床上最常见的有食物过敏、支气管哮喘、过敏性鼻炎、春季卡他性结膜炎、过敏性皮肤病、荨麻疹等。

肠道菌群紊乱成为影响儿童过敏性鼻炎、咳嗽、哮喘、湿疹、荨麻疹、皮肤过敏等过敏性疾病的原因之一。许多妈妈都常用消毒水给家里各个地方消毒,为宝宝创造干净的环境。其实这种观念需要纠正,宝宝需要一个有菌的环境。很多妈妈认为,把房子消毒成无菌室,才能为孩子们创造出一个更健康的环境。实际上有的孩子长期生活在“无菌”的环境中,导致自身免疫力低下。人体正常的肠道菌群中,有益细菌和有害细菌同时存在,这非常利于人体肠道健康,更利于人体免疫系统的成熟。“家庭居住环境应该容许少量细菌的存在,这样有利于孩子肠道免疫功能的建立。如果家里太干净,消毒水使用过于频繁,就会使宝宝接触物中的细菌减少,肠道菌群关系就会遭到破坏。”

 4.过敏性疾病的发生机制

过敏性疾病的发生是由遗传因素和环境因素两者相互作用的结果。stracha提出的“卫生假说”认为,生命早期因缺少细菌、病毒、寄生虫等微生物的接触,从而导致免疫系统发育不成熟,进而增加了患过敏性疾病的可能性。细菌和病毒感染引发的自然免疫可以诱导Th1细胞因子的释放,胎儿及初生时免疫反应以Th2为主,随着出生后环境中抗原的刺激,免疫反应逐渐向Th1转化,达到“Th1Th2平衡”。如今随着家庭大小、生长环境、个人卫生、生活方式的不断改善,“过度卫生”的环境使得婴幼儿受环境中抗原刺激的机会减少,造成机体免疫反应向Th2偏移,分泌的IL-4IL-5IL-13等细胞因子增多,刺激B细胞产生IgE,使嗜酸性粒细胞增殖活化,释放炎症和细胞因子,导致过敏性疾病的发生。

近年来无论是Th2介导的过敏性疾病,还是Th1介导的自身免疫性疾病的发病率都有所上升,经典的“卫生假说”并不能很好地解释这个现状。Rook提出的“老朋友假说”,其中“老朋友”指哺乳动物在经过长期进化后体内存活下来的相对无害的微生物,这些微生物对DC的成熟起关键作用,成熟的DC产生TGF-β和IL-10促进调节性T细胞(Treg)的分化,而Treg具有免疫抑制作用,从而使“老朋友”免受宿主免疫系统的杀灭,同时宿主对自身细胞、肠内容物、过敏原等产生耐受。

有研究者提出“菌群学说”,认为工业化国家抗生素的使用和饮食结构的变化影响肠道正常菌群的定植,进而影响肠道菌群介导的免疫耐受的形成,导致变应性气道疾病的发病率升高。最近发现的Th17CD4+效应T细胞的亚群,能分泌促炎因子IL-17,在过敏性疾病的发生发展中起到重要作用。“TregTh17平衡”被打破是目前认为过敏性疾病乃至自身免疫性疾病发病的重要因素。另外皮肤屏障功能的损坏与过敏性疾病的发生也相关。

5.儿童肠道菌群的形成

  肠道菌群是一个被遗忘的“器官”,其在宿主消化营养免疫发育等诸多方面发挥着极为重要的作用。0~3岁是婴幼儿肠道菌群建立的关键时间窗,其与肠道免疫系统的成熟同步,是形成免疫耐受的关键时期,如果这一时期肠道菌群发生紊乱,可导致免疫耐受破坏,引起婴幼儿过敏性疾病。

新生儿刚出生时胎粪是无菌的,出生后大约2h即可从肠道检出大肠埃希菌、肠球菌、葡萄球菌等,即微生物开始在肠道定植,最终形成以厌氧菌为优势菌的菌群结构,此过程一般需3年左右的时间。伴随着肠道菌群的定植,宿主的黏膜屏障和免疫系统也在发育成熟,主要体现在出生后肠上皮细胞增殖增强,淋巴细胞开始迁移分化。出生后到脱奶期(0~1岁)是Toll受体(Toll-likereceptorTLR)介导的免疫耐受形成的关键时间窗,期间肠道菌群的异常定植会导致TLR表达异常,免疫耐受无法正常形成。婴幼儿肠道菌群的建立受分娩方式、喂养方式、环境卫生和抗生素应用等多种因素的影响。

6.儿童过敏性疾病

Bergmann提出过敏进程(Allergicmarch)概念,指出过敏性疾病的发生发展具有年龄特征,伴随着年龄的增长,过敏症状可能得到缓解也可能被其它症状所替代。婴幼儿最早出现的过敏是食物过敏和特应性皮炎,1岁以后逐渐得到缓解,继而出现哮喘,哮喘发病率在学龄期达到高峰,到青春期哮喘可能得到暂时性缓解,但是会出现过敏性鼻炎,可能持续数年。

6.1食物过敏

食物过敏(foodallergy,FA)是指机体针对摄入的食物抗原产生的一种有害的免疫反应。在西方国家约有6%的未成年人受到食物过敏的影响。食物过敏可分为:(1)IgE介导的食物过敏;(2)IgE介导的食物过敏;(3)两者混合型食物过敏。IgE介导的食物过敏占大多数,发病机制较明确:机体暴露于过敏原,产生特异性IgE,结合在肥大细胞等效应细胞表面,当抗原再次刺激时,效应细胞脱颗粒,释放各种介质,引起过敏反应。胃肠黏膜免疫系统包括抗击病原体,识别无害的食物蛋白,允许共生菌的定植。一旦这种平衡被打破,口服耐受就无法正常形成,导致过敏反应的发生。口服耐受的形成得益于完整的胃肠黏膜屏障,胃肠黏膜屏障包括生理屏障和免疫屏障。生理屏障包括阻止食物抗原通过的组织(如:单层上皮细胞及其表面的黏液层、小肠绒毛、内皮细胞间的紧密连接等)和降解食物抗原的成分(如:胃酸、胆盐、消化酶等)。免疫屏障包括天然免疫反应(如:上皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞和TLR等)和获得性免疫反应(如:上皮和固有层淋巴细胞、PP结、sIgA和细胞因子等)。

肠道菌群在维持和增强胃肠黏膜屏障功能中起着重要作用。首先,肠道共生菌提供了生物屏障,其次,肠道菌群能促进Th1细胞因子的分泌,使Th1Th2得到平衡,此外还能通过增强PP结分泌sIgA来加速抗原的清除。无菌小鼠中,发现肠道sIgA分泌减少,GALT发育缺陷,PP结和肠系淋巴结都发育较小。Sudo等研究发现无菌小鼠在灌喂卵清蛋白(ovalbumin,OVA)后不能产生抗OVA-IgE应答的抑制,而普通小鼠可产生,给无菌小鼠定植婴儿双歧杆菌后能恢复其抑制作用,但仅在新生小鼠有效,年龄大的小鼠则无效,说明肠道菌群在口服耐受形成中起着重要作用。

与健康儿童相比,食物过敏儿童肠道中益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌较低,而需氧菌如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌较多。也有研究揭示肠道菌群整体多样性的改变并不是引起食物过敏的关键因素,特定菌群的改变才是引起食物过敏的重要因素:过敏患儿粪便中拟杆菌、变形菌、放线菌数量减少,而厚壁菌数量增多。

也有一些前瞻性研究,Kal-liomaki等对20例瑞典和24例爱沙尼亚儿童进行了为期1年的菌群测定,并且跟踪随访了2年,发现日后出现过敏的儿童在1年里双歧杆菌的数量持续性低于正常儿童,3个月时梭菌属数量增多,6个月时金黄色葡萄球菌数量增多。这些研究结果表明,肠道菌群结构改变是引起食物过敏的重要因素。双歧杆菌、乳杆菌是大家熟知的益生菌,它们能刺激sIgA的分泌,sIgA是肠黏膜免疫的重要组成成分。

 

脆弱拟杆菌能够刺激TGF-β的分泌,在修复肠上皮细胞中起作用。Hooper等首次给无菌小鼠单独定植多形拟杆菌后,发现宿主转录水平上调,其中包括CRP导管蛋白,一种加速修复肠表皮细胞损伤的蛋白,提示肠道微生物在维护肠黏膜屏障功能上起作用。

6.2 特应性皮炎

特应性皮炎(atopicdermatitis, AD)也称异位性皮炎、湿疹,是一种皮肤慢性特应性炎症反应。发病机制复杂,目前还不明确,一般认为是在遗传和(或)环境因素的共同作用下,使机体皮肤屏障功能破坏或引起机体免疫反应失调,导致炎症反应的发生。在西方国家,10%~20%的儿童患有特应性皮炎,并且这个比率还再逐年上升。特应性皮炎可分为两种形式:70%~80%的患者是IgE介导;20%~30%的患者是非IgE介导。

国内很多横断面研究发现,特应性皮炎患儿粪便中双歧杆菌、乳酸杆菌较正常儿童少,大肠埃希菌多。Abrahamsson等进行的前瞻性研究发现特应性皮炎患儿在1个月时肠道菌群的多样性较正常儿童低,且拟杆菌低于正常儿童,12个月时变形菌低于正常儿童。结果提示儿童早期肠道菌群多样性的改变与特应性皮炎的发生有关。研究发现拟杆菌具有抗炎属性,脆弱拟杆菌表达的多聚糖A(PSA)能刺激IL-10的产生,阻止炎症反应;多形拟杆菌能够调节宿主基因的转录,上调Sprr2a的表达,Sprr2a是一种参与皮肤屏障功能的蛋白,其次还能调节CD4+T细胞与Foxp3+Treg细胞的转换,从而诱导黏膜免疫耐受的形成。双歧杆菌也被发现与特应性皮炎相关,特应性皮炎患儿的双歧杆菌数明显低于正常儿童,还有研究发现口服双歧杆菌,能刺激Th1细胞因子的产生,使宿主免疫向Th1偏移。

6.3哮喘

哮喘(asthma)是以气道黏膜慢性炎症和气道高反应性为特征,由细胞因子、炎症介质、遗传和环境等因素共同作用引起的慢性疾病。据统计,全球有多达300万人忍受着过敏性哮喘的困扰,哮喘发生在所有年龄,所有种族中,并呈现不断增加的趋势。Th1Th2失衡、Th2优势应答是哮喘发生的关键性机制,其次Th17TregDC也参与其中。研究发现哮喘病人中IL-17A升高,IL-23Th17分泌IL-17所必需,IL-23Th-17轴也是目前流行的哮喘发生机制之一。

哮喘患者和正常人的肠道菌群不同,大量服用抗生素或剖腹产婴儿在菌群结构遭到破坏的同时也容易得哮喘等过敏性疾病。儿童肠道早期艰难梭菌的异常定植与日后发生哮喘相关。乳杆菌可以通过TLR传递信号给DC,诱导其产生IL-10,促进Treg细胞的分化。柔嫩梭菌能刺激B细胞诱导Treg细胞的分化,提高IL-10TGFβ水平,抑制炎症因子,从而降低哮喘的发生率。Maslowski等发现由共生菌发酵而来的短链脂肪酸(SCFA)能够通过结合GPR43来减弱哮喘引起的炎症反应。细菌DNA特异的CpG基序能诱导IL-12IFN-γ的产生,分支杆菌可能含有此类结构。

 

6.4过敏性鼻炎

过敏性鼻炎(AllergicrhinitisAR)是以鼻腔黏膜嗜酸性粒细胞浸润为特征的慢性炎症,表现为季节性或常年性鼻塞、喷嚏、流涕。过敏性鼻炎在全球大多数国家流行,并在儿童和青年中发病率较高,发病率呈逐年上升的趋势,国际儿童哮喘和变态反应研究组织(ISAAC)对世界56个国家的45万儿童进行调查,得出过敏性鼻炎的患病率为1.4%~39.7%

过敏性鼻炎与哮喘的发病机制有相似之处,儿童过敏性鼻炎与随后出现的哮喘密切相关。有10%~40%的过敏性鼻炎患者兼患有哮喘,而哮喘患者中同时患有过敏性鼻炎的患者比例也高达80%




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