【自免】脊柱关节炎患者的肠道微生物群

文章题目：The IntestinalMicrobiome in Spondyloarthritis

文章作者：Tejpal Gill, Mark Asquith，James T. Rosenbaum,等

发表杂志：Current Opinion In Rheumatology

影响因子：4.277

发表日期：2015年7月

研究目的

肠道中的微生物病正在成为一种常见的疾病。包括脊柱关节炎（SpA）在内的各种肠道炎症性疾病。其影响程度将在肠道微生物组的二代测序中实现精确分析，对先前未知细菌种群的进行评估。

研究进展

肠道的菌门减少，主要表现在粪便杆菌和梭菌。包括SpA和IBD在内的各种炎症性疾病，菌群和疾病两者之间的重要联系。强直性脊柱炎、银屑性关节炎、早期SpA发病多项研究和动物SpA模型揭示了其中常见的肠道细菌与疾病间相关联系。

结论

在健康和疾病中，我们认识到肠道微生物和宿主的免疫调节和失调之间的复杂关系。潜在的SpA中发现了一些肠道菌群间重要的差异，从而建立因果关系。通过SpA病人和动物模型，可以分析SpA发病机制，以及其在遗传、环境和微生物体间的差异。抗生素治疗、益生菌，甚至是粪便的移植，都是如何改变微生物群的治疗。此外，确定与SpA相关的微生物群相关类型，有助于诊断或预后的HLA-B27类疾病。

关键词

HLA-B27；微生物群；失调；强直性脊柱炎；炎症性肠病

前言

1. 脊柱关节炎（SpA）是一种免疫介导的炎症性疾病。包括强直性脊柱炎（AS）、银屑性关节炎（PsA）、青少年脊柱炎（JSPA）和急性前尿道炎。无差别SPA现在被归类趋向发病。SPA和炎症性肠病（IBD），表现为共同遗传易感和致病机理。IBD发生一直以来都与肠道微生物群失调有关，成为疾病发病的主要或次要因素。

2. 过表达HLA-B27的老鼠模型会自发地形成一种关节炎和结肠炎的炎症的疾病，因此人类相似。与绝大多数IBD动物模型一样，该模型中的疾病发展取决于微生物群改变。

3. Rosenbaum和Davey提出，HLA-B27可以改变肠道微生物的结构。与HLA-B27等位基因，成为相关的疾病倾向的基础。理论依据经改变后的脊柱关节病变中肠道环境被破坏，肠通透性可能导致免疫反应失调，改变树突状细胞功能，导致微生物病和/或微生物群的介导肠炎症，从而导致上皮通透性。

肠道微生物：

1. 肠道微生物群是居住在我们肠道内的庞大微生物群落。微生物细胞的数量比宿主细胞多十倍，而且它们共同拥有的基因是宿主细胞的100倍比人类基因组还要多。令人吃惊的是，大约有10%的代谢产物与人类的微生物代谢有共同的起源。这种宿主与肠道共生、共存似乎是一个不断演变的过程，细微的改变涉及调节免疫激活和发炎。

2. 肠道微生物对健康人群的分析揭示了大约1150种细菌，其中大多数(50-75%) Firmicutes，其次是Bacteroidetes(10-75%)。和Actinobacteria（1-10%），其中不到1%为Proteobacteria。

3. 16srDNA高通量基因组测序技术的出现，导致了对肠道微生物群进行无偏好的评估，更全面地了解SPA患者和HLA-B27患者的肠道疾病。

SPA的动物模型

1. 在HLA-B27突变发育为SPA的转基因大鼠中，有趣的是，正常菌群的重新引入使炎性疾病得以重建。虽然这些早期的研究清楚地确立了肠道微生物在SPA中的作用，但最近的研究则集中在界定两者之间的差异上。HLA-B27转基因大鼠与野生（非转基因）大鼠有不同的盲肠微生物群。这对免疫调节和疾病严重程度的影响尚不清楚。本研究发现，与肠道炎症的形成中Prevotellaceae 和Rikenellaceae有增加。

2. 肠道段丝状细菌（SFB）定殖足以促进关节炎的发展。在肠道中的SFB定植诱导二级和三级淋巴组织生成IGA和TH-17细胞反应，肠道树突状细胞（CD11C+）的SFB抗原表现对TH17细胞的发育至关重要，引起高度SFB特异性的TH-17反应。SFB和其它肠道微生物的一个共同特征是，它们与肠道上皮细胞有密切的联系/依附关系，从而极大地增强了这些微生物的反应能力。

3. 一致认为，肠道菌群引起IBD和SPA的发病机制一致的。另一种与SPA发生的细菌（活性关节炎），沙眼衣原体，已与感染靶标细胞的IL-23诱导表达有关。IL-23受体的多态性与AS和IBD相关联，IL-23与IL23r的相互作用促进了TH-17细胞的扩张，直接刺激th17细胞因子生成。

4. 微生物相关的分子模式（(MAMPs）比如curdlan是一种强烈的IL-23诱导物， Th-17激活从而引发强烈的炎症反应，产生一种类似SPA的表型。

5. IBD和SpA的动物模型也为肠道微生物群引发的抗炎途径提供了新的视野。胃肠道粘膜出现了

AS

1. 与健康个体对比，在AS晚期患者的回肠中发现明显的微生物定殖。在患者中， Lachnospiraceae, Ruminococcaceae,与Prevotellaceae的量明显增加。在dss诱导的小鼠结肠炎模型中也观察到了链球菌和放线菌的数量减少了，这些细菌被推测为刺激AS发生。

2. 对AS病人肠道微生物进行对比的研究发现，硫酸盐增加会降低病人的Bacteriodes。后续的研究发现，在用自体杀菌剂刺激他们的PBMCs时，减少生成IL-10。先前对HLA-B27转基因大鼠的研究发现，用杀菌剂处理无菌动物的肠道会导致肠道炎症，而乳酸菌和梭形细菌不会导致炎症性病变。一直以来肺炎克氏杆菌，造成AS发生AS，原因是血清中的IGA抗体水平升高。

3. HLA-B27可能通过多种机制改变肠道微生物。例如，表达HLA-B27的人类单细胞表现出对沙门氏菌的抵制受损，对lps抗性的增殖能力下降，由此表明HLA-B27的细胞内效应可能与肠道微生物形成有关。

青少年 SpA患者

1. 患有一种青少年SPA患者被归类为与心脏性关节炎有关，表现出与SPA患者Clostridiumlept菌群丰度下降。与健康对照相比，Fecalibacterium prausnitzii菌群家族中Clostridales菌在青少年SPA患者中丰度减少。尽管存在这些差异，但对照组和患者的血清F. prausnitzii 、 B. fragilis 的IgA和IGg抗体水平相当。还有一些证据表明，与健康控制相比，青少年SPA患者对斑疹伤寒（Salmonella typhimurium）的外膜蛋白有细胞免疫反应。有趣的是，对青少年SPA患者的微生物群的研究发现，把患者可以分为两个不同的组群，一个以Bacteroidesgenus杀菌剂属成员为主，另一个则由阿克曼西亚黏菌属（Akkermansia muciniphila）成员为主。这些可能代表不同的疾病亚型，并有助于推广到对SPA类疾病进行分型。

银屑性关节炎(PsA)

1. 许多银屑病和银屑病关节炎（PsA）患者都有相关的亚临床肠道炎症。由于几个分类群的丰度较低，导致细菌多样性减少。Ruminococcus和 Akkermansia的相对数量下降是PsA所独有的。在IBD患者中，Ruminococcus的数量也减少了。而且，与青少年SPA形成了对比，PsA中的阿克曼西亚（Akkermansia）丰度的减少，这表明不同的微生物菌群可能造成了疾病的病因。

2. 在PSA和克罗恩病中，Alistipes的含量都较低。这些微生物中的降解粘液和产生影响肠道内稳态，破坏了免疫稳态。

图1：宿主本身的遗传、环境触发或炎症都可能引发肠道微生物群的异常：肠道微生物群本身的变化可能导致或促成炎症；宿主本身遗传可能创造出能促进异常的生态微环境，直接改变对“正常”微生物群的免疫反应；这些改变的免疫反应成为为过度活跃的先天和适应性免疫反应，从而引发炎症；由于上皮-微生物群的亲密相互作用，生物障碍症还可能破坏屏障功能和导致炎症的肠道内稳态，这一过程本身损害屏障的完整性；对环境因素的影响，包括饮食和抗生素的使用等。

表1：与关节炎及其引起的肠道炎症有关的特异的肠道微生物群

文章链接：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4489849/

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