益生菌与呼吸道感染

呼吸道感染是致病性微生物侵入呼吸道并进行繁殖导致的疾病。根据其部位分为上呼吸道感染和下呼吸道感染。呼吸道感染也可分为病毒性感染和细菌性感染,无论是上呼吸道感染还是下呼吸道感染,绝大部分是由病毒引起的。病毒性上呼吸道感染表现为普通感冒、急性咽炎、扁桃体炎、喉炎等;病毒性下呼吸道感染表现为气管-支气管炎、肺炎等。



急性呼吸道感染是一个长期存在的公共卫生问题。尽管现在关于呼吸道感染的治疗、诊断、预防和重症监护取得了显著的进步,呼吸道感染仍然是全世界死亡的主要原因之一。肺炎链球菌和流感嗜血杆菌仍然是导致免疫正常人群呼吸道细菌感染的主要原因。儿童社会获得性肺炎是发展中国家发病率和死亡率的主要原因之一。在没有接受过抗生素治疗的儿童中,临床肺炎的主要细菌性病因是肺炎链球菌和B型流感嗜血杆菌,而主要病毒性病因是呼吸道合胞体病毒,流感病毒等。


全世界都在努力研制和改进通用疫苗,并降低全球呼吸道感染的死亡率。预防感染性疾病最重要的两种策略是健康营养和使用有效的疫苗。从历史上看,通过营养改善,感染导致的死亡确实减少了。大量研究也表明,营养、免疫功能和感染性疾病之间存在强有力的联系。疫苗的发展和大量使用也使世界各地消灭了许多感染性疾病。益生菌则可以完美用于这两种策略,它们已被用于开发各种具有免疫刺激能力的益生菌食品,这将增强宿主对感染的抵抗力。 



一些研究表明某些益生菌菌株可以通过它们的免疫调节活性对宿主产生有益作用。关于乳酸菌调节的免疫保护增强的研究大多集中在胃肠道病原体。然而,一个黏膜部位受刺激的免疫细胞会扩散并迁移到其它黏膜部位,称为共同黏膜免疫系统。许多研究也开始关注益生菌是否可以有效地刺激共同黏膜免疫系统,也为其它黏膜部位提供保护。确实如此,益生菌表现出预防呼吸道感染的潜力。


益生菌与细菌性呼吸道感染


研究人员利用肺炎链球菌感染免疫功能正常的成年小鼠,研究了益生菌对改善细菌性呼吸道感染的免疫应答的潜在作用。小鼠经鼻感染肺炎链球菌显著增加肺泡毛细血管屏障通透性和引起肺细胞损伤。肺组织病理学检查显示炎症反应逐渐加重。口服益生菌可以增加小鼠对细菌性呼吸道病原体肺炎链球菌的抵抗力;口服益生菌也能够增加肺部和血液中的肺炎链球菌的清除率,提高受感染小鼠的存活率和减少肺损伤。益生菌的这些作用与呼吸道先天性和适应性免疫反应上调有关,不同益生菌菌株、不同剂量和不同使用周期表现出不同的效果。 


鼻腔给药诱导的呼吸系统免疫反应通常优于口腔给药,研究人员关注了益生菌鼻腔刺激提高呼吸系统免疫反应的能力,看看益生菌鼻腔刺激是否可以增加对肺炎链球菌感染的抵抗力。确实,经鼻补充益生菌能够减少肺炎链球菌在鼻腔和咽部的定殖,减少肺内病原体的数量。



益生菌对抗细菌性呼吸道感染的可能机制


1)口服益生菌可以显著增加远离胃肠道部位的巨噬细胞的活性,特别是肺泡巨噬细胞和腹膜巨噬细胞的噬菌作用和杀菌活性以及产生细胞因子的能力。IFN-γ是主要的巨噬细胞活化细胞因子,在先天免疫中发挥关键作用,特定益生菌菌株可以诱导血清IFN-γ的浓度显著增加。益生菌诱导的IFN-γ产生的增加可以调节腹膜巨噬细胞和肺泡巨噬细胞的刺激作用。口服益生菌对肺泡巨噬细胞功能的改善可以部分解释益生菌增加对细菌性呼吸道感染的抵抗力。 


2)细菌感染后,口服益生菌的小鼠支气管肺泡灌洗液中TNF-α水平显著升高。支气管肺泡灌洗液TNF-α水平增加使得更多的中性粒细胞从肺部血管进入肺泡腔,使得支气管肺泡灌洗液巨噬细胞的激活增加。此外,益生菌还能诱导全身先天免疫反应的激活,表现为血液中性粒细胞的数目增加和杀菌功能增强。



3)虽然中性粒细胞是宿主防御入侵病原体的关键组成部分,但它们也被认为是各种炎症性疾病中组织损伤的调节因子。因此,通过抗炎细胞因子调节炎症反应可以防止对宿主的损伤。益生菌可以参与组织保护,对抗炎症过程中的有害影响。细菌性呼吸道感染之前补充益生菌可导致肺和血清中抗炎症的IL-10水平的显著升高。IL-10在减轻肺部肺炎链球菌感染导致的炎症损伤和病理生理改变方面具有重要价值。益生菌可以有益调节促炎的TNF-α和抗炎IL-10之间的平衡,刺激更有效的炎症反应以对抗感染。 


4)共生菌诱导的肠道免疫反应中,来自肠道菌群的抗原呈递导致大量IgA的产生。IgA产生细胞数量的增加是益生菌诱导的最明显的特性。口服益生菌可以增加小肠固有层IgA产生细胞的数量。黏膜免疫系统是一种常见的免疫系统,受刺激的黏膜组织中的免疫细胞在黏膜组织中扩散并迁移到不同的黏膜部位。这意味着口服免疫刺激可以诱导肠道远端黏膜部位的免疫。口服特定益生菌菌株也能够诱导IgA循环,增加呼吸道中IgA产生细胞的数量。


5)病原菌感染后,益生菌还能提高呼吸道病原体特异性IgA的产生。感染过程中呼吸道特异性IgA的产生非常重要,因为它可以防止病原体在黏膜组织中的定植和随后向全身的扩散。此外,特定的IgA抗体可以结合抗原,使抗原的进入减到最小,从而减少炎症反应,防止对组织的潜在有害影响。




6)口服特定益生菌可以提高肺部树突状细胞调节的抗原呈递。抗原呈递细胞通过摄取、加工处理抗原,并将处理过的抗原呈递给T和B淋巴细胞的过程。树突状细胞是目前所知的功能最强的抗原呈递细胞,在产生有效的免疫反应的过程中,树突状细胞必须克服调节性T细胞的抑制。树突状细胞产生的IL-6可以使其从自然发生的调节性T细胞的抑制中释放出来。其它细胞因子也能够触发树突状细胞的激活和成熟,其中包括促炎症细胞因子,比如TNF-α。益生菌的预防性治疗能够在病原性细菌感染后增加呼吸道IL-6和TNF-α的水平,以触发树突状细胞激活。 


7) 益生菌鼻腔刺激能够通过诱导局部和全身先天和特异性免疫反应来提高病原菌的清除率。鼻相关淋巴组织中含有所有诱导和调节黏膜免疫反应所需的免疫细胞。此外,鼻相关淋巴组织可以通过将病原体负担降低到仅仅能够在肺下部引起最小炎症的水平来发挥重要作用。在病原菌感染之前经鼻内使用特定益生菌启动鼻相关淋巴组织能够减少鼻腔中的病原体的数量和到达肺部的病原菌数量。鼻内接种益生菌的作用也可以理解为降低病原菌对呼吸道上皮的粘附,因为鼻内使用益生菌可以竞争性地排除病原菌。此外,鼻内益生菌处理也可以增加肺泡巨噬细胞的激活和增强中性粒细胞的杀菌功能。


8)益生菌还可以通过产生抗菌物质,对病原体具有直接的抗菌活性。



益生菌和病毒性呼吸道感染


病毒性病原体是急性呼吸道疾病最常见的病因,尽管经过多年的研究,目前对抗感染的预防和治疗策略仍显不足。流感病毒是人类呼吸道感染最常见的原因之一,也是最重要的原因之一,因为它们可能造成高发病率和死亡率。另一个重要的病毒性病原体是呼吸道合胞体病毒,它是婴幼儿呼吸道感染的主要病原体,也是老年人呼吸道感染的新兴病原体。有证据表明,益生菌能够增强机体对呼吸道病毒感染的抵抗力。


首次证明益生菌对流感病毒感染的有益作用使用的是短双歧杆菌(Bifidobacterium breve YIT4064)。体外研究表明,该菌株可以增加抗流感病毒、抗轮状病毒和抗脊髓灰质炎病毒抗体的产生,以应对各自病毒的感染。口服短双歧杆菌YIT4064可以保护小鼠免受流感病毒的感染,降低流感病毒感染的症状发生率,提高生存率。


呼吸道合胞体病毒是一种RNA病毒,研究人员利用鼻腔注射poly(I:C)模拟肺部RNA病毒感染后的促炎症和病理结果,这可以诱导明显的肺功能受损,促炎症细胞因子产生和炎症细胞进入呼吸道。poly(I:C)还可以诱导呼吸道上皮细胞死亡和上皮屏障功能受损;此外,还可以导致中性粒细胞和单核细胞流入肺。这些病理结果与呼吸道合胞体病毒感染类似。感染前补充鼠李糖乳杆菌可以显著减轻感染后的炎症损伤和病理改变。



益生菌对抗病毒性呼吸道感染的可能机制


1)病毒需要通过结合细胞表面受体分子才能实现对宿主细胞的感染。鼻内使用益生菌可以直接与病毒结合,抑制病毒对宿主细胞受体的附着;益生菌在呼吸道上皮表面的粘附可能通过非特异性阻断受体位点或通过竞争特定受体阻断病毒与受体的结合。


2)益生菌可通过巨噬细胞和树突状细胞调节和激活免疫反应。免疫反应一旦激活,CD8+ T淋巴细胞会分化为细胞毒性的T淋巴细胞,破坏病毒感染的细胞;而CD4+ T淋巴细胞会分化为Th1和Th2细胞。Th1细胞可激活吞噬细胞,促进病毒消灭;Th2细胞诱导B细胞增生,转移到黏膜相关淋巴组织中的二级淋巴器官,并分化成产免疫球蛋白的浆细胞,最终迁移回到感染部位。


3)益生菌可通过增强体液免疫反应来预防呼吸道病毒感染。口服特定益生菌能够提高呼吸道黏膜和肺部IgA和IgG抗流感病毒抗体的水平,增强宿主对流感病毒感染的保护作用。因此,益生菌不仅能对抗细菌性呼吸道感染,还能调节机体和黏膜对抗呼吸道病毒抗体的产生。



4)鼻内使用益生菌可以刺激呼吸道细胞免疫,显著增强宿主对流感病毒感染的抵抗力。流感病毒感染后,鼻内使用特定益生菌可以提高纵隔淋巴结细胞IFN-γ和TNF-α的水平。同时,口服特定益生菌也可以增强脾和肺部自然杀伤细胞的活性,增加鼻淋巴细胞IFN-γ和TNF-α的产生。所以,益生菌可能刺激Th1细胞和自然杀伤细胞迁移到纵隔淋巴结,然后经过胸导管和血流迁移到脾脏、肺和鼻相关淋巴组织。 


5) I型干扰素具有抑制病毒复制的作用,包括IFN-α和IFN-β。口服特定益生菌可以通过刺激1型干扰素的产生增强对流感病毒感染的保护作用,表明口服益生菌可以刺激呼吸道先天抗病毒反应。小鼠研究表明,流感病毒感染早期,很难在小鼠血清中检测到IFN-β,但是补充特定益生菌的感染小鼠血清中却可以检测到。这表明,益生菌诱导IFN-β产生增加,有助于增加对流感病毒感染的抵抗力。


6)在急性病毒性肺部感染期间,必须严格调控宿主的炎症反应,使病原体得以清除,但同时又要限制炎症对气体交换的有害影响。抗炎和促炎调节因子的适当平衡对安全有效的抗病毒免疫反应至关重要。过度的TNF-α/IL-8/MCP-1反应可导致免疫病理反应增加。TNF-α有助于呼吸道合胞体病毒感染早期病毒的清除,但呼吸道合胞体病毒感染晚期持续的产生TNF-α则会加重疾病和组织损伤。补充益生菌可减少病毒感染后呼吸道TNF-α、IL-6、IL-8和MCP-1的产生,这些促炎因子的减少可以部分解释肺损伤的降低。病毒感染前补充特定益生菌可诱导肺部和血清抗炎因子IL-10显著增加,对于减轻病毒感染后的炎症损伤和病理改变至关重要。因此,益生菌可能可以有效调节促炎因子和抗炎因子之间的平衡,允许有效的炎症反应以对抗感染和避免组织损伤。



益生菌在呼吸道感染临床试验中的作用


一些临床试验评估了益生菌在预防人类呼吸道感染中的作用。在评价益生菌对呼吸道感染发生率的影响时发现了不同的结果。大多数研究表明,益生菌可以降低呼吸道感染的发生率,也可以显著降低呼吸道感染后症状的严重程度和持续时间。


有研究调查了健康成年志愿者在流感疫苗接种后益生菌对疫苗特异性抗体反应的影响。研究表明补充特定益生菌菌株可以增加对疫苗接种的适应性免疫反应,包括黏膜和全身抗体反应。此外,补充益生菌后IgG1和IgG3均显著增加,表明Th1和Th2淋巴细胞活性均得到促进。


减少发展中国家学龄前儿童可预防性儿童疾病是一项重要的公共卫生目标,这不仅会影响死亡率,也会影响儿童的更好发育。据估计,每年有超过520万5岁以下儿童死于肺炎和腹泻等可预防性感染性疾病。全球5岁以下儿童死亡中有21%可归因于营养不良及其与可预防感染性疾病的协同作用。益生菌可能可以提供一种潜在的干预措施,以减少常见的儿童疾病发生。研究人员评估了补充益生菌酸奶对儿童肠道和非肠道相关疾病的影响。特定益生菌菌株可以提高黏膜免疫,降低儿童肠道和呼吸道感染的发生率和严重程度。最常见的感染性疾病是上呼吸道感染,随后是咽喉炎、下呼吸道感染和腹泻。补充益生菌酸奶的儿童中34%发生某种类型的感染时间,而在不补充益生菌的儿童中这一数值高达66%,表明益生菌可显著降低儿童感染性事件的发生。同时,研究人员以感染期间是否发烧以及是否需要抗生素治疗作为评价感染严重程度的指标。结果发现补充益生菌的儿童中,出现发烧的情况明显减少,对抗生素治疗的需求也轻微减少,表明感染严重程度的降低。



多项研究表明益生菌能够提高儿童的肠道免疫力,降低儿童对肠道致病菌的易感性。相反,很少有研究评估益生菌是否能够预防儿童呼吸道感染并降低其严重程度。一些研究调查了益生菌在预防日托中心儿童呼吸道感染中的作用,随机双盲安慰剂对照研究表明,特定益生菌菌株可以降低日托中心儿童呼吸道感染的数量;此外,还可以显著降低在儿科病房住院的儿童发生医院呼吸道感染的风险。并非所有能够刺激肠道防御的益生菌菌株都能够提高呼吸道免疫。因此,特定益生菌菌株可能具有特定功能特性。然而,其中一些菌株比其它菌株更能发挥功能作用,因此根据它们的治疗用途对特定菌株进行深入研究是很重要的。 


总结


微生物群与全身粘膜免疫系统的相互作用参与调节局部和全身免疫。微生物群在人类免疫中发挥重要作用,包括抵抗感染、自身免疫紊乱、某些过敏和癌症等。


由于呼吸道感染非常常见,特别是对儿童和老人的发病和死亡有重大影响,因此预防呼吸道感染是一项非常重要的公共卫生挑战。在许多国家,儿童每年都会经历3-6次上呼吸道感染,其中40%的儿童至少会经历一次急性中耳炎发作,这也是儿童抗生素治疗的主要原因。因此,减少5-10%的发病率将对临床、公共卫生和经济产生重要影响。当前最重要的全球卫生问题之一是急性上呼吸道感染治疗中抗生素使用不当导致的抗生素耐药性增加。



抗生素滥用往往会进一步加剧人体微生物群的失调。人类微生物群的这些变化,特别是在生命早期,不幸地导致了新的儿童期流行病的出现,比如过敏、某些自体免疫性疾病、肥胖甚至癌症。预防感冒的方法应该简单、成本低、无不良反应,以便在临床上有用,从而为公众所接受。


预防和减少呼吸道和胃肠道疾病的症状是膳食补充益生菌在健康人群中越来越受欢迎的主要原因。特定益生菌可通过各种方法促进局部和系统免疫,包括定殖抗力、增加自然杀伤细胞的数量和活性、某些细胞因子与细菌素的释放、增强抗体反应、增强疫苗反应、刺激非特异性免疫、增强体液和细胞免疫。不同的益生菌对人体先天免疫系统和适应性免疫系统具有不同的刺激作用,并协同调节代谢和免疫稳态。益生菌菌株特异性和宿主遗传背景可能是免疫反应差异调节的原因。


益生菌在预防呼吸道感染和降低感染症状的严重程度方面具有一定的作用,而且似乎比其它干预措施更有潜力。大多数研究发现预防性使用益生菌对呼吸道感染的发生率、抗生素处方以及单次发作的严重程度方面至少有一个有益的影响。值得注意的是,儿童期呼吸道感染的数量即使是最低限度的减少,在发病率和节省费用方面也会对社会产生重大影响。因此,可以建议预防性地使用某些特定的益生菌菌株来预防呼吸道感染,特别是那些经常发生呼吸道感染和使用抗生素的人群。



最后,长期补充益生菌也具有良好的安全性,关于益生菌菌株相关的严重不良事件很少。一种安全、相对廉价和有效的干预措施来预防呼吸道感染将对公共卫生产生重大影响,特别是减少抗生素耐药性将是一项重大成就。


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