益生菌制剂治疗内毒素肝损害研究进展

卜淑蕊, 朱菊 山西医科大学第一医院

1　益生菌制剂的概念及治疗原则

    益生菌是对人体有益无害的细菌, 又称活菌剂。1979 年Fuller 将其定义为能够促进肠道菌群生态平衡, 对人体起有益作用的活的微生物制剂。目前最常用的乳酸杆菌属和双歧杆菌属制剂不仅对某些疾病有一定治疗作用, 还有多种保健和延年益寿的作用。

    益生菌是肠道原籍菌和常驻菌, 而内毒素大多由革兰阴性菌即腐败菌或过路菌产生, 补充原籍菌从而抑制腐败菌生长是降低内毒素的关键, 其作用机制为: (1) 生态平衡理论。少数优势种群对整个肠道菌群落起决定性作用, 补充优势菌即可抵制劣势菌的生长; (2) 生物拮抗理论。补充的优势菌参与机体的防御屏障, 其代谢产物如乙酸、乳酸能阻止致病菌在肠内的定植(化学屏障) ; 定植于粘膜或皮肤细胞上皮之间的正常菌群形成生物膜样结构, 影响过路菌或外袭菌的定植、占位生长和繁殖(生物屏障) ; (3) 生物夺氧。利用对人体无毒、无害、无致病的耗氧性微生物, 使肠道局部环境的氧分子浓度降低, 造成厌氧菌生长的微环境, 促进常驻厌氧菌(生理性细菌在肠道内占绝对优势) 的生长, 最终恢复正常的微生态平衡。如培菲康等益生菌制剂对肝炎、肝硬化病人的腹胀有明显的治疗作用, 许多顽固性腹胀, 经培菲康治疗后缓解, 较目前常用的消胀药更具优越性。(4) 其他还有免疫、营养及杀菌作用。

2　肠源性内毒素血症的来源、治疗及进展

2.1　肠源性内毒素血症的来源

(1) 网状内皮系统功能损害: 内毒素是革兰阴性(G-) 细菌细胞壁外层的脂多糖, 在正常情况下可小量、间歇地进入门脉系统, 在肝内迅速被枯否细胞所清除。当枯否细胞功能受损时, 即会导致内毒素血症。

(2) 肠道吸收内毒素增加: 肠道是革兰阴性杆菌内毒素池, 能不断地释放内毒素。正常情况下, 肠道粘膜的机械屏障、生物屏障及免疫屏障作用阻止内毒素的吸收, 从而预防了内毒血症的发生。当肠粘膜受到损害时, 就会有大量肠内毒素通过肠壁进入血循环。Papam 的实验证明肠道内毒素更容易通过受损的肠粘膜进入血液。肝硬化门静脉高压时,胃肠道淤血及粘膜慢性炎症破坏了肠粘膜屏障, 极易形成肠源性内毒素血症。Luca 的实验结果表明, 非败血症性内毒素血症在肝硬化病人恒定出现; 增加内毒素水平与肝衰、肝性脑病死亡有关。杨力等报告, 门静脉内毒素血症发生率在肝硬化者达70% , 而在非肝病者仅13.3% , 证实了肝硬化患者易致门静脉内毒素血症。

2.2　肠源性内毒素血症的治疗及进展

    主要是通过抑制肠道内毒素的产生和吸收。如饮食控制, 使用乳果糖、巴龙霉素等药物改善肠道内pH 环境, 减少内毒素经肠壁吸收, 以减轻对肝脏的损害。多粘菌素B 起着一种阳离子去污剂的作用, 可与脂类中的磷酸根结合; 胆盐可破坏内毒素的脂多糖; 消胆胺可与毒素牢固地结合, 阻止其从肠道吸收; 缓泻剂如大黄、硫酸镁等可保持大便通畅, 减少内毒素的吸收; 清热解毒剂可对抗内毒素的毒性效应。Ruenburg 发现减少或排除肠源性内毒素可使肝损害减轻, 加入抗生素可推迟大鼠肝硬化的发生。但也有人认为使用抗生素可大量破坏革兰阴性杆菌, 使其细胞壁上的内毒素释放, 使血中内毒素水平升高。当长期大量使用抗生素时, 干扰了肠道正常菌群的比例, 使耐药菌(大多为致病菌) 过度生长, 同样造成肠道和血中内毒素水平的升高。近年来, 使用益生菌制剂治疗内毒素血症取得了明显的效果。它可以避免使用抗生素引起的弊端, 即肠道菌群失衡、耐药菌株的产生以及抗生素本身出现的不良反应。

3　益生菌治疗肝病的研究进展

    近年来, 许多学者将益生菌制剂用于肝病的治疗。Nanji等曾给肝病患者肠道引入双歧杆菌, 结果发现病人的血氨降低, 同时食欲增加, 有助于肝病的恢复。华方德等曾应用回春生治疗肝硬化、肝炎, 结果证明可有效地改善肝脏蛋白质代谢功能, 降低血中的内毒素水平。其疗效优于现有的治疗肝炎、肝硬化药物。李春梅的临床动物实验研究结果也证实, 经益生菌制剂治疗后, 肠道内致病菌数量减少, 双歧杆菌数量增加, 提示内毒素血症的好转与肠道内致病菌的增殖受到抑制有关。王清图的结果证明经双歧杆菌治疗后, 可降低血中内毒素和血氨浓度。这些研究结果均证明益生菌制剂可减轻致病因素对肝脏的损伤, 并有效地改善肝脏代谢功能。但益生菌制剂为活的细菌, 易受多种因素及抗生素的影响。尤其对双歧杆菌敏感的抗生素要避免使用, 如青霉素G、氯霉素、甲硝唑、红霉素、四环素、氯林可霉素、先锋霉素、氨苄青霉素、羧苄青霉素及痢特灵等, 否则会破坏肠道内生态平衡, 使肠道内双歧杆菌数量下降或消失, 从而失去调节肠菌群和拮抗肠道致病菌的功能, 助长感染的加重和蔓延。因此益生菌制剂仅作为肝病的辅助治疗, 当肝病患者继发非肠道感染时, 首先要控制感染为主, 可选用对双歧杆菌不敏感的药物如丁胺卡那霉素、新霉素、苯唑青霉素、链霉素、庆大霉素、多粘菌素、磺胺与妥布霉素等。益生菌制剂对肝病的治疗作用, 机理目前尚不十分明确。如改善蛋白质代谢, 是由于内毒素的降低, 使其与白蛋白的结合减少而使血白蛋白升高, 还是因为益生菌有促进蛋白质消化吸收的营养作用, 现在还是个谜, 还有待进一步研究探讨。