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肠道菌群是控制高尿酸血症的新靶点吗?

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尿酸是人体内嘌呤代谢的最终产物,在人体内主要以游离尿酸盐的形式存在,当血液中尿酸达到饱和时易形成结晶析出,沉积在除中枢神经系统以外的任何组织,特别是关节和软骨,从而导致痛风以及其它一系列与之相关的并发症。因此,痛风患者对尿酸可谓是恨之入骨,巴不得把它们全部清除出去。但是,尿酸真的一无是处吗?我们经常关注的肠道菌群和高尿酸之间有着什么联系呢?

  尿酸并非是一无是处的废物

  在绝大多数生物体内,尿酸会在尿酸氧化酶的作用下进一步转化成一种水溶性的、容易清除的尿囊素。然而,人体缺乏尿酸氧化酶,导致嘌呤代谢的终产物仅为尿酸。在人体的生理条件下,尿酸的溶解度低,容易积累,这也使得人体内的尿酸水平比其它动物都要高,也使得痛风几乎成为人类的“专利”。过高的尿酸水平不仅仅是引起痛风的重要生化基础,而且与高血压、高血脂症、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗等发生密切相关。

  那么,为什么在进化过程中,人的尿酸氧化酶基因会失活,给自己留一个这么大的健康隐患呢?

  首先,从进化的角度看,血清尿酸水平的升高为人类的生存提供了优势。在进化中,人类逐渐直立行走,而且在相当长时间里,人类祖先饮食以水果为主,富含果糖,但低盐、动物性食物摄入少。尿酸氧化酶的突变失活确保了体内有足够的钠潴留,以保证在低钠状态下,维持直立所需的血压。

  其次,尿酸具有极强的抗氧化能力,可清除氧自由基和氮自由基等活性自由基。这个特性使得尿酸在某些情况下可以降低自由基对DNA等重要物质的损害作用,降低大脑和神经系统氧化应激水平,缓解神经退行性疾病的症状,提高人体免疫状态。

  因此,人体的尿酸水平既不能过高,也不能太低。尿酸稳态依赖于其在肝脏的产生与肾近端小管的分泌和重吸收以及在肠道的排泄这三者之间的平衡。其中,肾小管过滤后,90%的尿酸通过近端小管细胞表面的尿酸转运体重新被吸收回肾脏,继续留在人体内,以确保尿酸稳态;剩下的10%,约2/3通过尿液排出,1/3通过肠道排出,以避免有毒物质在组织中积累。任何一种破坏这个稳态系统的因素都可以造成尿酸紊乱。

  与高尿酸有关的风险因素

  高尿酸血症是由于嘌呤代谢紊乱导致血清尿酸水平超过其溶解度极限6.0 mg/dL而导致的一种代谢性疾病。随着生活方式和饮食模式的改变,高尿酸血症的发病率在全球范围内迅速增加。高尿酸血症是痛风的主要危险因素,它也与肾功能损伤和许多代谢综合征有关,比如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病和中风等。尿酸代谢紊乱通常伴随着促炎细胞因子和氧化应激水平升高、线粒体和内质网功能受损、肾素-血管紧张素系统激活、内皮功能障碍和其它有害影响,这也可能导致其它疾病的发生。

  那么,哪些因素与高尿酸风险有关呢?

  各种流行病学和实验研究表明,身高体重指数(BMI)升高与高尿酸血症有关。

  一般来说,胰岛素抵抗导致肾功能不全和尿酸排泄减少,其机制与血清尿酸升高和痛风风险有关。

  饮食不当,比如,摄入富含嘌呤的食物过多,如肉类和海鲜、酒精饮料、高果糖软饮料,或细胞分解代谢和肿瘤细胞溶解产生的内源性嘌呤;另一方面,喝水过少也会增加血液中尿酸的浓度。

  某些药物的使用会增加高尿酸风险,比如,利尿剂、小剂量阿司匹林、糖皮质激素、胰岛素、尼古丁等。

  最新的研究也发现体内的铅超标会降低尿酸的排泄;体内锌缺乏、环境毒素暴露会使尿酸升高的风险增加。

  越来越多的研究也表明,肠道菌群紊乱与尿酸升高有密切相关性。

  高尿酸血症的治疗及预防

  目前,抗高尿酸药物主要包括:调节嘌呤分解代谢和产生的酶抑制剂(比如别嘌呤醇、非布司他等),以减少尿酸的产生;重组尿酸氧化酶(比如拉布立酶和普瑞凯希等),可将尿酸水解成水溶性并容易清除的尿囊素;促尿酸排泄药(比如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆等),可以通过抑制肾脏对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄。

  另一方面,通过减少高嘌呤食物的摄入,降低尿酸的产生,对于预防和治疗高尿酸血症也至关重要。

  但是,目前的治疗和管理依然困难重重,主要表现在以下几个方面:

  患者往往有多种共病,其所服药物之间的相互作用有很大的潜在风险。长此以往的结果是,不但大多数药物失去疗效,增加治疗的难度,而且副作用明显,包括过敏反应、超敏反应和干扰血压和/或葡萄糖代谢。最终的后果是,治疗效果仍然不佳,治疗依从性差,大多数患者退出治疗。此外,大多数药物的目标都是治疗现有的高尿酸血症,而不是预防。

  饮食是高尿酸血症发生的风险因素,限制饮食中富含嘌呤的食物(如肉类、动物内脏、海鲜等)以及酒精饮料和富含果糖的软饮料,被认为可以控制高尿酸血症。然而,事实是,几乎所有常见的食物都含有嘌呤,而且大多数富含嘌呤的食物也是风味增强剂。在这种情况下,无嘌呤饮食可能是相当严格的,很难坚持,因为它不容易保持平衡,特别是在营养方面。

  所以,找到更加安全可靠的预防和治疗高尿酸血症的方法迫在眉睫。

  肠道菌群与高尿酸血症之间的关系

  人类肠道中携带有数以万亿计的微生物,它们对于宿主健康至关重要。越来越多的证据表明,肠道菌群失调与代谢、免疫和神经系统疾病的发生有着密不可分的联系。此外,肠道微生物可以产生一些影响宿主代谢的小分子代谢物,比如短链脂肪酸,它们对于调节人类健康至关重要。肠道菌群也成为了许多疾病的早期诊断和治疗的靶点。

  约1/3的尿酸通过肠道排出,当尿酸被分泌到肠道时,它会被大肠杆菌、梭状芽胞杆菌和假单胞菌等肠道微生物迅速代谢。血液循环中尿酸的增加会影响肠道环境,从而引起肠道菌群的变化,这些变化又会进一步影响高尿酸血症。

  确实,痛风和高尿酸血症患者的粪便菌群组成与正常人群明显不同。在痛风患者中,一些细菌丰度明显增加,比如粪拟杆菌和溶木聚糖拟杆菌,而部分细菌丰度下降,比如普氏栖粪杆菌和假小链双歧杆菌。同样,在高尿酸血症大鼠模型中,普氏菌属、脱卤素杆菌属、瘤胃球菌属和乳酸杆菌属的水平也有所下降。

  通过粪菌移植将高尿酸血症小鼠的粪便细菌移植到正常小鼠体内后,正常小鼠的血清尿酸水平也升高了。因此,肠道菌群可能与高尿酸血症的发生有关,并可能成为缓解和治疗高尿酸血症及相关疾病的新靶点。

  肠道菌群参与高尿酸血症的可能机制

  肠道菌群促进嘌呤和尿酸的分解代谢

  由于尿酸是嘌呤代谢的最终氧化产物,所以频繁、大量摄入嘌呤含量高的食物会导致血清尿酸含量升高,从而增加高尿酸血症的风险。

  肠道菌群可参与嘌呤的氧化代谢。例如,大肠杆菌可以分泌黄嘌呤脱氢酶,这是嘌呤氧化代谢过程中的一种重要的酶,负责将嘌呤代谢中间产物黄嘌呤转化为尿酸。同样,变形杆菌属细菌也可以通过分泌黄嘌呤脱氢酶将嘌呤转化为尿酸。

  此外,肠道微生物可以通过分泌活性酶,参与嘌呤和尿酸的分解代谢,比如,人体肠道中常见的乳酸杆菌属和假单胞菌属细菌能够合成代谢尿酸的酶,包括尿酸酶、尿囊素酶和尿囊酸酶,可以将尿酸依次降解为尿囊素、尿囊酸,最终为尿素。

  因此,肠道菌群可能通过促进嘌呤和尿酸的分解代谢,降低嘌呤和尿酸在肠道的吸收,从而在减轻高尿酸血症中具有重要作用。

  肠道微生物的代谢物可以增加尿酸的排出

  肠道菌群的紊乱通常会引起代谢产物的波动,比如短链脂肪酸、三甲胺和氨基酸。一项涉及肠道菌群及其代谢组联合分析的研究表明,与健康对照者相比,痛风患者的粪便菌群和代谢产物同时受到干扰。

  代谢物的变化包括可能与尿酸排出、嘌呤代谢和炎症反应有关的代谢物的改变,主要表现为葡萄糖、乙酸、琥珀酸和某些氨基酸的上调,以及α-酮异己酸、苯丙氨酸、缬氨酸和瓜氨酸的下调。其中,乙酸、琥珀酸、葡萄糖参与能量代谢,可以为肠上皮细胞提供能量,促进尿酸的排出,从而缓解高尿酸血症。此外,一些发生改变的氨基酸,比如痛风患者中增加的甘氨酸和减少的天冬氨酸,参与嘌呤核苷的生物合成,导致痛风患者的嘌呤代谢紊乱。痛风患者代谢组的一些变化也与炎症有关。例如,微生物代谢物乙酸对于炎性小体的组装和IL-1β的产生是必要的。

  因此,肠道微生物代谢产物可以通过调节肠上皮细胞的增殖、改善嘌呤代谢紊乱、促进尿酸排出和减少炎症反应,从而缓解和逆转高尿酸血症。

  肠道菌群的慢性炎症机制和高尿酸血症

  慢性炎症是高尿酸血症的典型病理特征。动物研究发现,在肠道中添加外源性尿酸可以促进肠道炎症反应。肠道菌群可能通过调节肠道屏障完整性和炎症水平而在高尿酸血症的发生中发挥作用。

  炎症细胞因子水平的增加对肠道上皮完整性和肠道菌群稳态会产生负面影响;反过来,肠道菌群失调又会增加肠道通透性,促进细菌或细菌产物的易位,它们会诱导慢性炎症,增加高尿酸血症的风险。这整个过程形成一个恶性循环。

  比如,当革兰氏阴性细菌的细胞壁组分脂多糖(LPS)大量进入血液就会诱导慢性全身性炎症,增加高尿酸血症的风险。此外,LPS也可以通过对肾功能产生负面影响从而在高尿酸血症的发生中发挥作用。

  因此,肠道菌群失衡和肠道屏障完整性受损会增加血液循环中的LPS水平,引起慢性炎症,从而在高尿酸血症的发病机制中发挥作用。

  益生菌能降尿酸吗?

  肠道菌群与尿酸代谢和排泄之间的相互作用表明调节肠道菌群可能有助于降低血清尿酸的水平。益生菌是摄入足够数量能够对宿主健康产生有益影响的活性微生物,具有各种健康促进作用,由于其在调节肠道菌群方面的有益作用,它们在治疗高尿酸血症中的作用也受到了关注。确实,一些证据表明,某些益生菌菌株可以成功地阻止尿酸的积累。

  益生菌可以通过多种机制发挥降尿酸的作用:一些益生菌参与降解尿酸的酶的合成,包括尿酸酶、尿囊素酶和尿囊酸酶,这些酶有助于将尿酸降解为尿素,从而降低尿酸水平;另一方面,一些益生菌具有嘌呤降解的能力,可以通过降低肠道内嘌呤的吸收来降低血清尿酸水平和高尿酸血症的发生。

  在高尿酸血症小鼠模型中,益生菌可以帮助维持肠道菌群平衡,增加双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度,从而降低血清尿酸和LPS水平以及黄嘌呤脱氢酶的活性。

  从西北传统发酵食物“浆水”中分离得到的发酵乳杆菌可以通过降解肠道中的尿酸,改善排便和调节肠道菌群,从而降低体内尿酸水平。

  在高果糖诱导的高尿酸血症模型中,短乳杆菌DM9218可以通过降解肠道中嘌呤代谢的中间产物肌苷和加强肠道屏障功能来降低血清尿素的水平和肝脏黄嘌呤脱氢酶活性。

  因此,利用益生菌调节肠道菌群和维持肠道稳态,可能是治疗高尿酸血症的一种新方法。

  总结

  人体的尿酸水平既不能过高,也不能太低。人体内尿酸的产生和排出之间的平衡维持着人体内尿酸的稳态。随着经济的快速发展和生活方式的改变,高尿酸血症的发病率也迅速增加,已经逐渐成为继2型糖尿病之后的第二大代谢性疾病。目前,高尿酸血症的治疗研究主要集中在非药物治疗和药物治疗两方面。非药物治疗主要包括减少富含嘌呤的食物的摄入,但这通常不足以降低患者的尿酸水平;而药物治疗的副作用往往限制了其临床应用。

  高尿酸血症是一种由尿酸代谢异常引起的代谢紊乱,是一个复杂的生理过程,涉及肝脏、肾脏和肠道等多个器官。随着我们对肠道菌群的日益了解,也为高尿酸血症的发生原因提供了新的线索。肠道菌群在高尿酸血症的发病机制中发挥关键作用。肠道菌群及其代谢产物可以通过促进嘌呤和尿酸的分解代谢、调节肠道尿酸的排出、控制肠道屏障通透性而缓解慢性炎症,从而降低血清尿酸的水平。随着高尿酸血症与肠道菌群关系研究的不断深入,肠道菌群对于高尿酸血症的诊断和治疗具有重要意义。以肠道菌群为靶点可能是一种新的安全、有效、无副作用的预防或治疗高尿酸血症的方法。

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