益生菌 第193页

1950s：这个阶段我国处于百废待兴的状态，饮食上比较清贫，多以粗粮蔬菜为主，平日的粮食也在50年代后以发的粮票来换取。老百姓的衣食住行，朴素简单。如当时一首民谣所说：“四个兜的中山装，小米高粱吃得香，几户人家一个庄，走亲访友靠步量。

1960s-1970s：此时国家生产力已经得到提升，人们慢慢的由“吃不饱提升到吃不好”。肉食类依然是属于比较精贵的事物，一碗猪油饭成为那个年代大部分人心头萦绕不绝的美味。

1980s：50年代吃不饱60年代吃不好80年代吃得好，到了80年代改革开放后，解放了生产力，国家的生产力已经提升到可以跟的上人们的日常饮食需求了。也可以看到桌子上出现了鸡鸭鱼肉这些“硬菜”了。

1990s：90年代随着下岗潮带来的创业风，各个产业开始丰富成长，曾经少见的“万元户”也慢慢的躲起来，粗粮慢慢淡出桌面，鱼肉开始成为日常饮食中的主要饮食食材。

2000s：千禧年后电子设备的普及，更是我国生活水平提升的一个标志性的物件。与电子设备的一样具有代表性则是食材上的提升。从水里的鸡鸭鱼更提升并包含到牛羊虾类。三高类型饮食结构已经逐渐成型，再加上酒带来的刺激更是进一步促进不健康饮食结构。

2010s：21世纪10年代后，肉食类成为主要饮食，所有素食类以点缀为主，人们口味也逐渐形成肉食类为主（肠道菌群中以肉食为营养来源的有害菌已经占多数）。三高型饮食彻底定型。

从1960s-2010s来看人们的饮食结构已经逐渐形成三高类型饮食结构。肉食类为主的三高饮食结构已经逐渐形成，肠道菌群长期无法得到足量膳食纤维的补充，膳食纤维的动态平衡早已经被破坏。由这份我国的饮食结构变化可以得知大部分人的肠道菌群早已经需要进行调节。这也是近几年来我国肠源性疾病患病比例一直处于增长趋势的原因。

你知道什么是肠道菌群吗？

肠道菌群又被叫做人体第二大脑，医学界曾有这样的术语，即神经胃，主要指胃对胃灼热、气管痉挛这样强烈刺激所产生的反应。

倘若有进一步的不良刺激因素作用，那么胃将根据大脑指令分泌出会引起胃炎、胃溃疡的物质。相反，第二大脑的活动也会影响大脑的活动。比如，将消化不良的信号回送到大脑，从而引起恶心、头痛或者其它不舒服的感觉。

这两个人体的“大脑”是相互影响的，只不过在应对人体的外界刺激时候有相对的先后一样。这两个部位可以理解为两个合伙人，人体就是他们的生意，有外界刺激来影响他们生意时候，他们总有一个先做出来反应对应对外界刺激。

肠道菌群是什么样子呢？

首先肠道菌群并不是从一开始的时候就直接产生与定植的，每个人的肠道菌群都会受到后天环境饮食的影响的，这也是我们可以通过影响肠道菌群来改善人体状况的科学道理依据。关于肠道菌群会受到哪些影响我们会放到《菌群七讲》后面的内容来讲。

肠道菌群生存在我们的肠道内，是由大量细菌构成的菌群团，这些不同群组的细菌共同构建成肠道菌群，一个成年人大概有10万亿个400多种的细菌在体内。

可能光看数字会觉得没有太多感觉，但是要知道我们作为一个地球总共才74亿人左右，而这只是一个人体内的菌群数量。可能有了这笔数量的钱后微博上信小呆才下半辈子下下辈子都不用工作了吧。

肠道菌群中这些细菌又分为有益菌与有害菌和条件致病菌三种。其中因为肠道菌群大量分布在肠壁上，为肠壁穿上一层保护甲，排除外界有害菌的入侵，也为有益菌在体内形成免疫体系而做出保护。

但是总有有害菌会入侵到体内，这也是我们体内有害菌的主要来源，他们可能是通过饮食，地域，生活习惯等等来进入我们的体内，对我们身体造成不良的影响。

目前在肠道菌群的研究中我们知道所有的慢性代谢性疾病、自体免疫疾病、神经系统疾病这些“肠源性疾病”都与肠道菌群的紊乱相关。

根据《Nature》最新的报道显示对于未出身的胎儿是否处于一个无菌的环境中依然存在着争议。2014年Aagaard等人从320名女性的胎盘内部取样，在严格无菌和实验对比下，通过基因测序在部分胎盘中检测出细菌DNA，但德国亚琛工业大学医学微生物学研究所主任MathiasHornef说：“DNA不是细菌”，说，“DNA可以用来表征微生物，但不能断定它的存在。”还有一种说法是实验过程有着无法控制的污染因素在里面。

 Aagaard/MathiasHornef：国外肠道菌群研究者

由于这里还未得到明确的研究结论，我们不做过多阐述。但是胎儿在出身后一定会感染到外界的细菌。感染的过程也不是一瞬间完成的，而是一个逐渐的过程，在这个过程结束时婴儿的肠道菌群完成初步的建立。

而影响到这个建立过程的因素涉及到方方面面，就目前已知的有饮食，地域，周围接触到的人，药物，心理等等。这里注意

如果是正常顺产，其体内微生物群来自母体的阴道；

如果是剖宫产，其体内微生物群来自母体的皮肤环境。

至于这两者之间哪个更好？一般情况下，人体皮肤上是中性细菌多一些，益生菌偏少。所以容易导致刚刚出生胎儿菌群失调导致免疫力低下等。

而顺产婴儿则是通过母亲的阴道以及肛门得到一些益生菌，相对而言可以更快的建立起来肠道菌群。且顺产过程中通过母亲那里可以得到一些有益菌和免疫细胞。

所以单纯的从肠道菌群角度来看待顺产还是剖腹产的选择时应该选择顺产的过程。

关于婴儿肠道菌群第一篇内容就先到这里，下期我们将会介绍一下婴儿饮食上如何影响肠道菌群的建设，比较相比于其他影响肠道菌群的因素，饮食是我们最容易控制的。

PS：如果母亲有特殊情况建议遵照医生建议选择剖腹产还是顺产

部分文章参考自：《河北省科学院学报——肠道菌群的形成及影响因素研究进展仇艳光，王江雁，米 裕，时兰春，孙 芳》

454测序仪读出来的序列是所谓的短标签序列，每个样品有几百条到上千条。每一条经过质控的序列可以代表一个细菌的细胞。两条序列之间的差别不超过3％可以认为它们代表的2个细菌细胞属于同一个“种”。这种由DNA序列归并成的“种”叫作“操作性分类单元”简称OTU。

张晨虹和华蔚颖经过磕磕碰碰的努力，终于拿到了OTU的分布数据，也就是说，按照序列差异不超过3％归并成一个“种”（OTU）的话，一共得到516种细菌在所有小鼠中的丰度分布的数据。

有了这个数据矩阵，张梦晖指导张晨虹，尝试着用各种多变量统计方法观察各组之间的差别。首先，用Rob Knight等人发明的UniFrac方法观察了数据的自然结构，结果显示，饮食的确是影响菌群结构的最重要的因素。然后，用PLS-DA进行分类建模，试着用菌群组成的数据预报一只小鼠吃什么饲料？有没有基因突变？是不是健康（有没有胰岛素抵抗）？经过留一交叉法检验，模型是可靠的，预报的准确率也比较高，然后又用一些统计方法把对分类贡献大的菌群种类挑选出来。我们用挑选出来的关键细菌种类的数据做同样的模型，结果与用516个变量的一样好，说明对分类真正有贡献的变量被挑出来了。

我们一共找到65种细菌，它们在饲料、基因或者健康状况发生变化时会相应地改变自己在肠道里的丰度，而其他的细菌的变化则与我们感兴趣的这几个变量没有什么关联。这是一个数据降维、降噪的过程。也是从一片混沌的数据里找到有意义的规律的过程。

当我们把这65个关键细菌在每只小鼠中的丰度做成热图后，可以看出一些很有意思的现象。首先，在整个菌群中占的比例最大的是一个叫做丹毒菌科的“科”。属于这个科的关键变量又分成M1－4共4个组，M1组在健康肠道里很多，可以占到总菌量的20％左右，不过，只要动物有了胰岛素抵抗（不管是基因突变引起的，还是高脂饲料引起的，也不一定要伴随有肥胖），这类菌的数量就降到1％以下；M3在吃普通饲料的小鼠肠道里可以占到总菌量的40％以上，在吃高脂饲料的肠道里会降到1％以下；M2和M4则只在吃高脂饲料的肠道里特别多。M2、3、4的丰度变化只与饲料类型有关，与基因是否突变和动物是否健康都没有关系。因此，肠道里占大多数的细菌的数量波动可能只与吃什么有关系，与健康关系不大。假如直接去测整个菌群的序列，发现的基因大部分恐怕与健康关系不大，反而会干扰我们找到与健康真正有关系的细菌和它们的基因。

2008年，戈登实验室发表一篇小鼠的论文，主要是通过转换饮食，先喂高糖、高脂的西方膳食，肥胖以后，再改成普通饲料，连续采样，观察菌群的变化规律。他们发现厚壁菌门里有一个纲的细菌在吃西方膳食肥胖以后数量增加的特别高。他们也测定了一个来自于人的肠道的属于这个纲的细菌的基因组，发现有很多基因与利用碳水化合物有关系。因此，他们推测，这个在他们论文里叫做柔膜菌纲的细菌类型在肠道里增加以后，可能会促进消化吸收各类膳食纤维，增加动物对热量的吸收，从而促进肥胖的发生。这个工作是第一次看到厚壁菌门在肥胖动物肠道里的升高不是整个门的细菌的行为，而是其中一个纲的升高造成的。

对比一下序列，就会发现，戈登实验室论文中的柔膜菌纲其实就是我们这个工作中发现的丹毒菌纲。所谓柔膜菌纲，是因为这个纲里有一些细菌是没有细胞壁的。不过，后来把没有细胞壁的类型移到了另外一个门，剩下的组成了丹毒菌纲。我们发现在小鼠肠道里丰度最高的是这个纲的一个科叫丹毒菌科。由于细菌的分类地位常常会发生调整和变动，咋一看，读者还以为我们看到的丰度最高的细菌与戈登实验室看到的是不同的东西，其实它们是同一类东西，只不过叫的名字有了变化，戈登实验室在发表时没有及时用新的名称而已。

与戈登实验室认为肥胖动物的肠道菌群是整个柔膜菌纲（丹毒菌纲）的丰度在升高不同的是，我们看到这个纲的丹毒菌这一个科才是真正丰度最高的类型，而且，在同一个科里的关系很近的细菌，依然对健康和饲料的变化表现出不同的反应。这就提示我们，研究肠道菌群与动物健康的关系，以及想了解什么样的因素会影响肠道菌群的组成进而影响动物和人体的健康，就不能在“门”这样的分类单元上进行，要细分到“科”以下的单元，以“属”和“种”为单位才行。

在我们的这次试验里找到的65个关键细菌里，还发现双歧杆菌在饲喂高脂饲料6个月后，无论动物是什么基因型，都检测不到了。可能长期的高脂饲料不能给需要膳食纤维的双歧杆菌提供营养，最后造成这类菌生长速度低于排空的速度，最后就被淘汰光了。

更有意思的是：我们发现脱硫弧菌科里有一个菌，在病得最重的“好基因＋坏饲料”的组合里，丰度最高，是“好基因＋好饲料”组合的7倍还要多。

大量研究报道，双歧杆菌对肠道屏障有保护作用。这类菌如果被排空了，动物肠道的通透性可能就会升高，也就是说：肠子开始有点漏了，肠道里的乱七八糟的毒素就容易进入血液。脱硫弧菌科里的细菌是所谓的“硫酸盐还原菌”，它们可以把硫酸盐还原成有致癌活性和腐蚀性的硫化氢，另外，这些菌是条件致病菌，它们的细胞壁上的脂多糖具有很强的内毒素活性，进入血液可以诱发炎症。因此，双歧杆菌的减少乃至被排空、条件致病菌的丰度上升，可能会造成肠屏障功能下降、内毒素进入血液而诱发慢性炎症、推动代谢损伤的发展。这个推论与喀尼等人发表的系列论文是呼应的。所不同的是，我们把目光聚焦到了一些具体的细菌种类上。为下一步的深入研究，确认它们的功能，指明了方向。

这个工作可以说有很多与前人不一样的发现，但这些发现都“makesense”，可以与前人发表的结果有一个整体的呼应。可以看出，我们的工作是更多地在沿着喀尼等人指出的“代谢性内毒素血症”的方向前进的，而对戈登实验室的F／P比值与肥胖的关系是有挑战和质疑的。

这个工作写成论文以后，投了多家杂志都被拒稿，主要是审稿人中有不分青红皂白就一口否定的，怎么讲道理都不行，他就是不信我们的结果，或者，他认为这个问题已经有结论了，我们的发现没有新颖性，其实他根本就不看我们的结果与已经发表的主流看法差距很大，不是一回事。这篇稿子从PloS Biology审稿3个月退稿，到Journal of Molecular Medicine审稿2个月退稿，到Gastroenterology审稿两个月退稿，一连串的退稿让张晨虹很是郁闷，在我的鼓励下，她打起精神，又把稿子投给我们微生物生态学领域的最好的ISME Journal。这回的待遇好多了，一审评价整体不错，也提了不少意见，编辑同意修改以后再投回去。我们做了非常仔细的修改，写了很长的信给编辑，逐条解释回答审稿人的意见和我们的回应以及修改。论文再次投回去以后，过不久就被接受了。

论文发表以后，反响还不错，记得有一次开会见到了德国著名的微生物生态学家司马拉教授，她第一句话就是“Liping, I enjoyed reading your new paper! Its so interesting!”。这些话，是对一个科学家和他的学生们工作的最好的奖赏！

我们的论文发表前后，有不少在人群和动物中的工作发表，指出无法重复戈登实验室F/P比值与肥胖关系的结果，甚至得出相反的结果。当然，也有不少论文报道了与戈登实验室发现一致的结果。还有不少实验室甚至发展测定F／P比值的方法，用于肥胖与菌群关系的研究。

这个争论可能还要持续好多年。支持还是不支持F/P比值与肥胖的关系几乎成了肥胖与菌群关系研究领域一个“站队”的标志。我以很平常的心态对待这个争论，戈登教授本人也很平和。我始终认为，戈登教授对肥胖和菌群关系的研究的贡献具有划时代的意义。至于F/P比值，我认为他肯定是当时限于技术和经验，结论下的有点早了，不够确切，被后来的研究逐步修正是不可避免的，但这并不能丝毫损伤他的贡献的意义。我所有的文章和报告里，都对戈登教授的工作给予恰当的评价和肯定。2010年9月在圣路易斯召开的人类微生物组会议上，我和戈登教授第一次见面。我们两个人的报告被安排在一个会场里先后讲。他讲完以后，坐在第一排听我讲。我讲完下来后，他第一个站起来，走过来与我握手，并说：I am admirer of your work. 我也赶紧说：I am your fan!然后，两人会心的相视一笑。

F/P比值与肥胖有关系的结论发表在Nature上，其影响力是很深远的。特别是没有微生物背景的医学领域的同行，如果想进入菌群与肥胖关系研究领域，往往第一步先从分析F/P比值开始。这个工作是人类探寻什么样的菌群组成特征与肥胖有关系，而且希望是因果关系的最早的努力！不过，把菌群与肥胖的关系定位到两个门的比值以后，就使很多人，包括戈登实验室放弃了寻找对肥胖发生贡献大的具体细菌种类的努力，这是非常可惜的。如果要继续沿着F/P比值的发现继续深入研究的话，就要发现戈登教授在他们的Nature论文里讲的“一个门里所细菌共有的与肥胖有关的功能”，可惜，这个功能如果不存在的话，一个学生再努力都是白搭。2012年11月，我参加美国微生物学会的有益微生物学术会议，并做了大会开幕式报告。报告结束后，戈登教授的一个博士生来找我聊天，她告诉我，她现在是他们实验室唯一一个做肥胖的博士生了。为什么会这样呢？我想有不少原因，其中一个是他们实验室关于肥胖的结果已经在 2006年同一期Nature发表了2篇论文，后面的学生要想超越这个高度是很难的；另外，F/P比值与肥胖的关系如果不存在，当然会让后面的学生无法深入下去研究其机理。凡此种种，出现后面的学生不愿意做肥胖的局面，也就可以理解了。

对我们实验室来说，我要“咬定青山不放松”，而且是至少20年不放松！我坚信是一些具体的细菌种类直接参与了肥胖的发生发展，而不是一些高级别的分类单元或者它们的比值与肥胖有关系。作为一个靠分离培养细菌过日子的微生物学家，找到具体的可能参与了肥胖发生过程的细菌，把它们的代表菌株分离出来，对其致病作用加以验证，对其作用机理加以阐明，成为我梦寐以求的事情！我常常对学生们说，找不到这些细菌，我“死不瞑目”啊！

当然，我们要找的肥胖细菌应该是从人的肠道里来的，而不是小鼠的。如果大家都用小鼠做模型研究菌群与肥胖的关系，想找到人体肠道里的肥胖细菌岂不遥遥无期？

要做人的研究谈何容易啊！摸着自己足足有3尺3寸腰围的大肚子，我暗下决心，先从自身开始，看看菌群与肥胖到底有没有关系？如果通过改变菌群能把自己的体重减下来，就想办法去做临床试验，来寻找人体肠道与肥胖相关的细菌。

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在益生菌市场快速扩张的情况下，中国益生菌研究滞后、菌种依赖于进口的情况也受到市场关注，在这种情况下，国内技术人员也开始在研发上开始发力。

益生菌的称呼源于希腊语。目前，益生菌广泛应用于医疗健康、食品工业、动物健康养殖、农业种植等领域，市场增长显著。

根据科拓恒通益生菌领域专家马晨博士介绍的行业数据，至2015年，中国益生菌的市场规模就已经达到480多亿，预计到2022年，中国益生菌市场的规模可能增长到850亿。

在市场不断扩大的同时，行业的隐忧也日趋引发关注。一方面，中国益生菌产业缺乏最核心的菌株资源。大型企业发酵乳制品菌种几乎全部依靠进口，不仅生产成本高，更重要的是制约了乳酸菌产业和发酵乳制品发展。

另一方面，研发在外的情况也制约了益生菌的效用。马晨博士解释说，一方水土养一方人，来自欧洲的菌种常年累月接触的是欧洲人的食物谱系，这样的菌种用于其他饮食结构的人群，效用就会出现折扣。因此，本土化的菌种研制势在必行。

在这种情况下，国内的研究者们也开始动了起来。马晨博士介绍说，中国益生菌的历史非常悠久。比如牧民自制酸马奶中就含有益生菌，在蒙医、藏医中酸马奶都作为药引子使用。上世纪80年代，国内也开始对益生菌进行科学研究。

为了推动中国益生菌科技发展，国内科研团队已经寻“种”多年。益生菌的品质与它生存的环境息息相关，为找到表现优异的益生菌菌株，科研团队采集样本的地方往往人迹罕至、交通不便，这样保证了较少受到工业污染。

目前，依托自主创立的优良菌株筛选技术和评价体系，国内的研究团队已经先后采集筛选出干酪乳杆菌Zhang、乳双歧杆菌V9、植物乳杆菌P-8等中国自有原创益生菌菌株，在技术上取得突破。

不过马晨博士提醒说，从一个实验室的结果，变成一个商业化的商品，还有很多的困难徐亚突破，中国益生菌的研究和推广，仍需要持续的努力。

我们的肠道

人的肠内约栖息着一百兆个细菌。这些肠内细菌看起来就像繁茂的草丛，所以又称为“肠内细菌丛”。在一百兆个肠内细菌中，双歧杆菌是最佳的好细菌，不但能使人健康、长寿，也有益于塑身和美容。肠内细菌丛中有好坏等各种细菌在肠内蠕动，如果使双歧杆菌这种对人体非常有益的细菌增加，就可以帮我们“洗涤”肠内。

　　或许各位一下子无法想像出一百兆个的数量有多庞大，打个比喻来讲，地球上的人口约有45亿人，一百兆就是45亿的2万倍以上。如果将一个人的肠内细菌排成一列，其长度约可绕行地球2周多。

有如此数量庞大的细菌在自己的肚子中蠕动着，光想到这一点，就令人毛骨悚然。这些细菌会随着食物和空气，一起进入人体内。当然，在这些细菌之中，有些种类遇到胃液或胆汁就会死亡。能越过重重关卡抵达肠内的细菌，就会在肠内栖息下来，并且繁殖。　　

如果双歧杆菌的势力伸张，肠内环境就会获得改善;反之，若是威尔斯菌等坏细菌的势力较大时,肠内环境即会恶化。好、坏细菌的代表，就是方才提到的双歧杆菌和威尔斯菌。尤其是双歧杆菌，几乎可以说是“肠内第一”的好细菌。此外，乳酸杆菌也是好细菌的一种，但在一般人的肠内并没有那么多。

坏细菌的作用正好与好细菌相反，会使肠内的蛋白质或氨基酸腐败，形成对人体有害的物质。这是使血压上升，促进老化的原因;有时亦会制造致癌物质。总之，为了维持身体的健康，应尽可能将这种坏细菌从肠内驱除。而且，最好能使好细菌的数量增加。

现代社会使我们肠道失衡

吃太多不容易消化的食物，或肠胃消化不良时，食物会产生异常发酵或腐烂。这种物质当然会刺激黏膜;吃到有毒的物质，或病原菌在肠内释放毒素时，也会引起相同的情况。

　　现在是号称饱食、美食的时代，每个人都可以毫无顾忌地享受美食。人当然会有想吃美味食物的基本欲求。可是，穷奢极侈、暴饮暴食，也是现代人的特征。

　　但是，这种生活却会带给肠过度的负担。在这种情况之下，最容易引起的就是急性腹泻。因为迅速排除对身体有害的物质，也是自我保护的生理现象。　　

　 我们并不是说糖质、蛋白质对人体有害，这些当然都是人类不可欠缺的营养素，但在追求美食之时，只摄取这些营养素，会使肠内环境失去平衡，造成大便不顺畅。　　

　 现代社会是个压力社会，精神紧张甚至也可以说是现代人的一种疾病。随着社会的发展，我们的生活日趋方便;但另一方面，在不知不觉中，我们的精神也呈现出相当紧张的状态。　　

　　据说80%的疾病，病因都是精神上的压力。在我们的日常生活中，应该可以不让压力带来负面的影响。如果能将压力转化为能量，必然可以度过一个灿烂的人生。

　 美国太空总署也曾经研究过太空人肠内细菌丛的变化状况。太空人只要有一点不安或愤怒，肠内细菌丛即明显地失去平衡。

一般人并不会产生如此激烈的变化，可是压力确实会带给肠内细菌丛不良的影响。肠内细菌丛的老化，当然与整个身体的老化有关。所以，应极力避免压力。

建议：

在饮食方面，早餐先食用300毫升的冷酸奶。因为早上胃里空无一物，食用冷的酸奶，可将强烈的刺激传至结肠(称为胃结肠反射)，以促进大肠蠕动排出大便。

　　　　不只是直接地摄取双歧杆菌，间接地食用具有增加双歧杆菌作用的大豆低聚糖的制品，也是一种好方法。双歧杆菌具有净化肠道的功能，而有助于双歧杆菌繁殖的诱饵，正是大豆低聚糖和酸奶。