益生菌 第219页

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糖尿病作为一种代谢性疾病，可以引起全身广泛的血管病变，并涉及全身多个系统和器官，而糖尿病合并冠心病、心肌梗塞、脑血管病变、糖尿病肾病和下肢血管病变已成为糖尿病患者的死亡与致残的主要原因。

01

流行病学研究发现，糖尿病人动脉硬化、冠心病和脑血管病的患病率均较非糖尿病人高4～5倍，并且具有“发病早、发病隐蔽、发展快、病变广泛、病情重、病死率高”等特点，有70%～80%糖尿病患者死于糖尿病的大血管病变。

02

微血管病变方面，99%的1型糖尿病和60%的2型糖尿病，病程在20年以上者，几乎都有不同程度的视网膜病变，糖尿病视网膜病变是糖尿病患者失明的主要原因。

03

2型糖尿病患者糖尿病确诊后，不少人即出现微量白蛋白尿，甚至显性肾病，如无特殊干预，其中20%～40%的患者进展为临床肾病，20年后约20%进展为终末期肾病，在西方国家进行透析的肾病患者中一半以上为糖尿病患者。

糖尿病患者患肿瘤风险高

2型糖尿病患者发病时常常合并肥胖、高血压、高血脂等代谢紊乱，临床上称之为“代谢综合征”。

这些合并的代谢紊乱将大大增加糖尿病血管病变的风险，高血压可使糖尿病患者的心血管风险提高近2倍，而二者并存的心血管危害的净效应是普通人群的4～8倍，患心血管疾病的概率估计可高达50%，其中冠心病可高达25%，心血管疾病死亡的风险也显著升高。

另外，现在还有研究显示，糖尿病患者发生消化道恶性肿瘤的风险也高于健康人群。

所以从某种意义上讲，对糖尿病的防治，自始至终其主要目的就是尽可能地预防和延缓糖尿病血管病变的发生，从而降低糖尿病血管病变致残率和病死率。

血糖管理日常需注意

对于糖尿病患者来说，关注自己的血糖状况只是基础中的基础，平日也应多注意以下这些指标

血糖相关

包括定期查血糖，并且每二至三个月检查一次糖化血红蛋白。

代谢指标

包括血压、脉搏、体重及腰臀围情况，如果在正常范围内则至少每周测定一次，如果同时存在异常更需要在治疗、干预同时密切观察。

肾功能相关检查

包括尿常规（尤其应注意尿糖、尿蛋白、尿酮体等）、尿微量白蛋白以及肾功能情况。后两者可每半年至一年检查一次，尿常规更容易进行，所以检查频次可以更多一些。

其他项目

眼部情况检查（应包括眼底检查），每半年至一年检查一次。肝功能、心电图、足部检查等也不可忽略。

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膝关节是人体最大、最复杂的关节，它仅仅靠一个狭小的接触面支撑整个身体的重量。平躺时膝盖的负重几乎是零，站起来和平地走路时负重是体重的1至2倍，上下坡或上下楼梯时有3至4倍，跑步是4倍，蹲和跪甚至达到了8倍。

数据显示，我国约有1.2亿人患有骨关节炎，几乎每10人中就有一个。目前我国50岁以上的人群中，一半人会因此困扰，60岁后患病率达60％，到了70岁，几乎每个老年人都会患上此病！

骨关节炎如此常见固然有很多其他原因，但有相当一部分原因就是日常生活中不经意间的小动作而埋下了隐患。

小动作之爬山、爬楼梯

原因：磨损时间长

老年人的关节软骨逐渐变薄，如果还进行爬山这样的运动，膝关节的软骨就会越发磨损的厉害。爬山的时候，地面不平，有一定的坡度，行走时对髌骨和股骨压力较大，并且反复摩擦劳损易造成膝关节滑膜损伤、脂肪垫充血等。

小动作之剧烈跑步

原因：膝盖反复被冲击

跑步给膝关节带来的反复冲击导致膝关节劳损就是引发“跑步膝”的重要原因。膝关节除了要承担体重的重压，还要缓冲来自地面的冲击，因此跑步所引起的膝关节损伤多为慢性过度使用损伤，这种损伤就以跑步膝最为常见了。

小动作之坐矮小板凳

原因：屈膝角度大

坐小板凳时，膝关节屈曲的度数很大，股骨与胫骨之间的接触面变小，因而膝关节的软骨就特别容易受到磨损。

既然膝盖如此脆弱，那么如何保护膝盖、延缓膝盖衰老呢？

注意变换体位姿势

长期坐姿或下蹲工作时，隔一段时间应站起来走动走动，伸展下肢，或用手做膝关节按摩，使膝关节不至于长时间固定在同一位置上，这有助于促进关节的血液循环。

加强下肢活动锻炼

平时可以常做交替下蹲、起立等活动，使膝关节得到充分的伸展、旋转，防止其僵硬强直。

适当减少运动量

平时常参加较剧烈运动的人，进入中老年以后应逐渐减少运动量，让关节得到休息，不宜再参加速度快、强度大的锻炼项目。

重视防寒湿和保暖

关节内的光滑骨被称为关节面，关节面是由软骨组织构成，软骨组织血管稀少，血液循环差，如果长时间受寒冷的刺激，就可能因局部血管的痉挛收缩，使血液供应减少。

控制体重

减轻体重、减少关节的损伤和负重，在膝关节骨关节炎的治疗中起着十分重要的作用，但这一点往往容易被人们忽略。

坚持每天晚上泡脚

临睡前可用热水泡脚10～15分钟(水要没过脚踝)，将脚擦干后再在两只脚的脚掌心部位各摩擦60次。这样做有提升阳气、温补下元、滋润肺肾、驱除湿邪的作用。

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前几天看到一则新闻：一个30多岁的律师，因为长期熬夜，引发癌症，带着遗憾和悔恨离开了。这些年来，因为熬夜越来越多年轻的生命逐渐离开这个世界。

二三十岁的年纪，大把的好时光，却用来和疾病做斗争。

根据抗癌协会公布的统计数据：我国癌症发病年龄提前了15-20年。

原来50-80岁才容易患上的癌症，已经提早到了35-55岁。

“阎府路上无老少”正在成为现实。

熬夜导致脑溢血

微博作者卡卡讲了自己熬夜的经历：

没有任何预兆，9月1号晚上，卡卡和朋友聚餐玩完回家，和往常一样，玩手机玩到一点半睡觉。

2号中午被吵醒，翻身起床，突然那一瞬间，卡卡感觉自己脖子剧烈疼痛，接着不到3秒钟，突然后脑勺像针扎一样疼，伴随而来的，后脑勺一阵暖意。

突然身上就开始出冷汗，一层一层地出，短短几秒钟，汗水从手臂滴到地板上。

所幸脑部的淤血没有遮挡住她的视觉神经，她拨打了120之后，精疲力尽。

送到医院，ct扫描显示她脑内多处出血，脑动脉瘤破裂，医生直接下了病危通知书，好在就医及时，最终挽救回来了。

但是治疗过程绝对是胆战心惊的。

首先是绝对的卧床治疗和禁食，每6个小时打一组药，每天打20多瓶药，止血、吸收水肿、冲脑，接着是打流质针管，打到血管爆肿。

脑溢血导致颅内高压，吃什么都吐，吐到黄胆水都出来。

会有不定期头疼，颅高压引起的头疼可不是一般的头疼，而是那种让你脑袋要炸开的头疼。

看起来平时挺健康的一个人，怎么突然就这么脆弱不堪。

卡卡问医生病因，医生查来查去，只查到两个字：“熬夜。”

没什么别的原因，就是熬夜太多，运动太少。

“长期熬夜到1点多才睡，第二天又早早起来工作。

周末的时候一觉睡到12点多才起床，只吃两顿饭，晚上2、3点多才睡觉。

熬夜的伤害其实长期潜伏在你的身体里，你永远都不知道什么时候会爆发。”

中国年轻人熬夜是普遍现象

事故并非孤例，别说是因为熬夜脑溢血，因为熬夜猝死的人，也不在少数。

一个30多岁的律师，因为长期熬夜，引发癌症，带着遗憾和悔恨离开了。这些年来，因为熬夜越来越多年轻的生命逐渐离开这个世界。

前不久，一个网易的编辑因为肝癌，走了，只有28岁。她曾在在微博写下“生命进入倒计时!”让无数人垂泪。加班，熬夜，从疲劳到癌症仅需4步。王雅珊说，“我就是例子啊。”；34岁天涯社区副主编金波乘坐地铁时突发疾病去世，引来网络上一片惋惜和哀悼声。在身边人谈及金波时候，有一句话被广泛传播——“同事称他平时工作很拼，经常熬夜”………每隔一段时间，总会听到新闻：又有人因为熬夜过早的离开了这个世界。

之前还有一个新闻，24岁的年轻人，月入五万，每天工作到凌晨三点，最后换来的却是“胃癌晚期”的病历单。

道理你都懂，可你为什么还是不停的熬夜，过早的透支自己的生命。

来看看这一系列例子：

2015年1月16日，34岁的歌手姚贝娜，身患乳腺癌永远的离开了。

你不知道的是，因为有很多演艺活动，熬夜排练正是诱发乳腺癌的一个重要因素。

2015年1月28日，27岁的女警杨先文，因为肠癌晚期昏迷后就再也没有醒过来。

肠胃没有得到正常的作息，长期这样下去会导致肠胃疾病。

2015年3月，中山大学毕业生，刚刚加入百度才四个月的程序师林涛海因为连续工作48小时，而猝死在睡梦中，再也没有醒过来。

2016年6月，海角的副主编金波猝死在地铁里。因为前一天晚上连续通宵赶稿子。

中国睡眠医学协会曾发布过一份调查：90%的年轻人猝死/脑溢血/心肌梗塞都与熬夜有关；而超过70%的年轻人有熬夜习惯。

但是，其中只有30%的人熬夜是真正的加班。

剩下的人其实都可以不用熬夜的，因为，他们熬夜，就是在玩游戏、玩手机、看电影电视。

前段时间还出现一个因为熬夜追古装剧《延禧攻略》而突发心肌梗塞的新闻。

叔本华说：“人类所能犯的最大的错误就是拿健康来换取其他身外之物。”

“年轻时拿命换钱，年老时拿钱换命”却还是成了现代人走不出的怪圈。

年轻人为什么喜欢熬夜？

韩剧《来自星星的你》超级火爆的那一年，不少人熬夜追剧看。

杭州一位女生连续数个通宵，马不停蹄的追剧看，看完最后一集的时候，已经凌晨4点。

本来在椅子上一直坐着不动，起身一刹那，突然感觉到胸口巨疼，后背有种被撕裂开来的感觉。

家人立刻把她送到医院，经查，发现因为几晚通宵，这位女士的血压已经达到了242/119mmHg，为正常人的2倍。

主动脉CT血管造影检查显示，她突发主动脉夹层，如不及时抢救，有生命危险。

主动脉夹层是什么东西？

主动脉夹层是“心血管疾病的超级杀手”，短期内的死亡率超过心肌梗塞，而导致主动脉夹层出现的很大一个原因，就是长期熬夜、生活不规律。

曾经有人在微信上做过一个调查，你为什么熬夜？

出乎很多人意料的是，只有不到10%的人说自己熬夜在加班，在工作；

剩下的人熬夜的原因各种各样：

看电视剧，看电影，玩游戏，刷朋友圈；

王者荣耀一局接着一局，舍不得放下；

和朋友在外面浪，舍不得回家。

总之，很多人熬夜并不是有推脱不掉的工作，90%的人熬夜，都在玩。

也就是说，绝大部分人其实可以不用熬夜的。

也就是说，绝大部分人可以上床睡觉，只是他们不愿意闭眼。

空虚的人，才会不愿意闭眼

你每天都在熬夜，你每晚都工作到天边泛白才睡。扪心自问：你真的有那么忙吗？你真的有那么多工作需要做到这么晚吗？

有多少人白天工作太懒，以至于只有熬夜才能完成。白天你工作拖拖拉拉，想着即使没有完成也可以晚上加班赶完。白天和朋友一起悠闲的诳街聊天，然后玩到晚上才开始工作的事情我也做过。习惯性的把工作时间调整到晚上，白天明明时间很充沛但就是懒得去做，拖拖拉拉到晚上才开工。

然后晚上工作完还不忘在凌晨的朋友圈发一条动态，让别人以为自己多那么努力。你不是熬夜工作，你这是熬夜装逼。如果你没有把白天的时间充分，高效的利用起来，那么所有的熬夜都是自讨苦吃。

有的时候，你明明已经很困了。告诉自己洗完澡就睡觉，可洗完澡一躺在床上感觉自己没那么累了，于是赶紧拿出手机。你在这个群里闲聊两句；在那个的微博下面评论几句。不知不觉一个小时就过去了。你突然发现今天还没有逛朋友圈，于是你打起精神，像完成一向神圣的使命一样赶紧打开朋友圈，该点赞的点赞，该评论的评论。

正当你准备入睡时，你又忍不住点开消息列表，给某人发了句晚安，没过多少对方你回了你一个月亮的表情。于是你们就光是互相道晚安就道了半个小时。你眼睛越来越干，就算把屏幕亮度调至最低，你还是感觉刺眼；举手机的手也越来越软，就算不停的变化姿势还是感到太累。终于你发现整个世界都安静了，即使再怎么刷新页面也不会有任何的变化。

你终于舍得放下手机，安然入睡，此时距离你准备睡觉已经过去三个多小时了。有多少人是在关掉电脑后，又躺在床上玩手机；有多少人在说和一个人说完“晚安”后，又问下一个人“在不在”。你强撑着自己疲惫的身体，却不知道它已经在负荷运转，下一秒就有可能全部崩溃。

熬夜与不熬夜的人区别究竟有多大

英国睡眠研究协会做了一项有趣的实验。

她们邀请了几位实验人员做了不同睡眠时间，机体外貌会呈现什么不同点的实验。

结果绝对让人震撼：

保持8小时睡眠的人精神状态良好，而保持3-4小时睡眠的人状态上和外貌上老了近20岁。

保持8小时睡眠的人的容颜

保持6小时睡眠的人的容颜

每天只睡4-5个小时与正常睡眠的容颜对比

每天只睡5小时与正常睡眠的人容颜对比

每晚只睡5个小时与正常睡眠的人的容颜对比

我们都知道睡眠不足危害非常大，那究竟有哪些危害？

医学博士丁香在果壳上罗列了如下几点：

短期记忆力衰退、学习能力下降、内分泌系统紊乱、免疫系统能力下降、心脏疾病风险增加、增加患癌风险、增加肥胖、更大可能高血压。

并且，尤其需要注意的是，很多人认为熬夜补一觉就好了。

事实上，长期熬夜到凌晨，然后再补觉，并不能减少对身体的损害。

所以，实行轮班制的工作者（护士、安保人员、服务业），他们虽然在一次夜班后能补休，可是依然是多种心脑血管和代谢疾病的高发人群。

别指望着熬夜，然后通过补觉来馈赠身体。

最好的健康方式，就是不熬夜。

熬夜的危害，远远比你想象中的大

怎样减少熬夜？

“其实我也不想熬夜，关键是我睡不着啊。” 我身边熬夜的朋友经常对我这样说。

其实我也曾有熬夜的经历，毕竟要经常写稿子。

当熬夜成为习惯时，早睡反而不习惯，于是躺在床上，睡也睡不着，索性拿着手机刷朋友圈，刷微博，看电视剧。一看，又到了凌晨两三点，还是在熬夜。

但是，当你真正下定决心不再熬夜的时候，还是有很多方法能够扭转你的习惯：

• 把床只变成睡觉的地方；

• 手机不带进卧室；

• 不强迫自己睡着，睡不着时别心急，越心急越睡不着；

• 睡前读一本枯燥的书；

• 睡前3个小时不要进食；

• 经常清洗晒被褥，有阳光味儿的被褥能让你更快入睡；

• 不要舍不得花钱买贵的枕头，枕头很重要，非常重要；

• 远离刺眼光源；

• 如果还睡不着，可以放一些有节奏的声音，会集中你的注意力，带你入眠。

别熬夜了，真的会死人的，死的人不少了。

拿身体赌明天，我们真的输不起。

这个世界上，有两种东西丧失之后才会发现它的价值，青春和健康。

但青春逝去，未见得活力不在，睿智不在，优雅不在。

而失去健康，即使青春犹在，年轻于你何用，财富于你何用，时间于你何用。

愿你的奋斗迎着清晨的朝阳，愿你熟睡的背影喜对安静的月亮；而不是相反。

来自谷禾健康

人类除自身的细胞和基因外，还有大量的微生物与我们共生，其中最主要的就是肠道菌群，这些微生物种类繁多、数量庞大，从胎儿出生之后的几天，就开始在我们的肠道内定植。

研究显示，肠道微生物不仅与消化和营养有关，还与人体的健康有着极为密切的联系。宝宝从出生开始的各个重要发育阶段，都可以看到明显的肠道菌群的变化，他们帮助和影响宝宝早期免疫系统的建立，长大后快速成长的身体需要各种营养，肠道菌群反应着你的饮食和发育，青年时开始在意身材和青春活力的外表，肠道菌群可以告诉你怎么吃最健康。中老年身体机能下降，慢性疾病开始侵袭身体，肠道菌群可以预警疾病风险，精准调理，为健康长寿打好基础。

谷禾健康历经多年对数万例疾病样本和饮食人群的肠道菌群进行了检测分析，结果基于国际人类微生物组科学研究的基础和高通量基因测序技术，以及大数据机器学习方法，推出了肠道菌群健康检测，包括新营养量化和疾病风险两大系统，分别对应数字化的营养分析和超过40种慢性疾病的疾病风险动态评估，让您全面了解自身的营养和健康状况。

谷禾健康是成立于2012年的杭州谷禾信息技术有限公司在健康领域的品牌，其背后是多年为全世界顶尖科研机构提供高通量测序和生物信息数据分析的专业团队，肠道菌群健康检测通过对您采集的粪便中的肠道菌群的特定DNA基因进行测序，分析数万种肠道菌群的构成和产物代谢，使用我们庞大的疾病样本信息和独有的深度数据分析方法精准的评估个人基本风险和健康状态，并提供针对性的营养饮食生活和医疗建议，我们以严谨的科学研究，权威的实验检测，为你我的健康保驾护航。跨越时代的营养量化革命，诊断级别的结直肠癌和慢性疾病评估，就来自于您的肠道菌群和我们强大的检测解读，让健康可知，谷禾健康。

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了解如何破解自身肠道菌群密码

掌握最适合自身的饮食和营养菜谱

健康人的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，这些微生物称为肠道菌群。肠道菌群按一定的比例组合，各菌间互相制约，互相依存，在质和量上形成一种生态平衡，一旦机体内外环境发生变化，特别是长期应用广谱抗生素，敏感肠菌被抑制，未被抑制的细菌而乘机繁殖，从而引起菌群失调，其正常生理组合被破坏，而产生病理性组合、引起临床症状就称为肠道菌群失调症。

病因
1.饮食因素
饮食可使粪便菌丛发生明显改变。无纤维食物促进细菌易位。纤维能维持肠黏膜细胞的正常代谢和细胞动力学。食物纤维能减少细菌易位，但不能使屏障功能恢复至正常。
2.菌丛的变化因素
菌丛组成可因个体不同而存在差异，但对同一个人来说，在相当长的时期内菌丛组成十分稳定。每个菌种的生态学地位由宿主的生理状态、细菌间的相互作用和环境的影响所确定。
3.药物的代谢因素
肠道菌丛在许多药物的代谢中起重要作用，包括乳果糖、水杨酸偶氮磺胺吡啶、左旋多巴等。任何抗生素都可导致肠道菌丛的改变，其取决于药物的抗菌谱及其在肠腔内的浓度。氯林可霉素和氨苄青霉素等容易引起菌群失调，使耐药的艰难梭菌大量繁殖而致病，导致抗生素相关性腹泻（伪膜性肠炎）。应用甲氰咪胍等H2—受体拮抗剂可导致药物性低胃酸和胃内细菌增殖。

4.年龄因素

随着年龄的增高，肠道菌群的平衡可发生改变，双歧杆菌减少，产气荚膜杆菌增加，前者有可能减弱对免疫机能的刺激，后者导致毒素增加使免疫受到抑制。老年人如能维持年青时的肠道菌群平衡，也许能够提高免疫能力。
5.胃肠道免疫功能障碍
胃肠道正常免疫功能来自黏膜固有层的浆细胞，浆细胞能产生大量的免疫球蛋白，即分泌型IgA，此为胃肠道防止细菌侵入的主要物质。一旦胃肠道黏膜合成单体或双体IgA，或合成分泌片功能发生障碍，致使胃肠道分泌液中缺乏分型IgA，则可引起小肠内需氧菌与厌氧菌过度繁殖，从而造成菌群失调，引起慢性腹泻。无症状的IgA缺乏者，小肠内菌群亦可过度繁殖。新生儿期菌群失调发生率较高，亦可能与免疫系统发育未成熟或不完善有关。

白色念珠菌感染一般多从上消化道开始，蔓延到小肠甚至肛周，鹅口疮常是白色念珠菌肠炎最早的信号，如小肠黏膜糜烂或溃疡可引起多次的无臭黏液脓性粪便，有时可呈水泻，伴有消化不良，如治疗不及时，可扩散至呼吸道、泌尿道甚至脑组织；绿脓杆菌感染能产生蓝绿色荧光素使粪便带绿色，但并不经常引起腹泻，个别病例粪便中有粉一般腹痛轻，少数伴恶心、呕吐、多有水、电解质紊乱，重症可发生休克。有些旅游者可能因气候和环境的改变而发生肠道菌丛失调俗称水土不服。近年来，由于冰箱的普及使用，有的家庭储存大量的肉食品及疏莱，过久的储存使食物变质，食用后引起肠道菌群失调，造成呕吐、腹泻，有的出现精神不集中甚至精神恍惚。

1.白色念珠菌性肠炎
是肠道菌群失调症最常见的一种。多见于瘦弱的婴儿、消化不良、营养不良、糖尿病、恶性肿瘤、长期应用抗生素或激素的患者。
2.葡萄球菌性肠炎
多见于长期应用抗生素（四环素类、氨苄青霉素等）、肾上腺皮质激素和进行肠道手术的老年患者或慢性病患者。
3.产气荚膜杆菌性急性坏死性肠炎
产气荚膜杆菌所产生的β霉素可引起急性坏死性肿瘤、消耗性疾病、以及使用抗生素、皮质激素等情况下最易发生感染。
4.绿脓杆菌肠道感染
绿脓杆菌为条件致病菌，常为继发感染，在婴幼儿、老人、某些恶性肿瘤、消耗性疾病、以及使用抗生素、皮质激素等情况下最易发生感染。
5.变形杆菌肠道感染
变形杆菌在一定条件下可为条件致病菌，如普通杆菌、奇异杆菌、摩根氏变形杆菌均可引起食物中毒，无恒变形杆菌可引起婴幼儿夏季腹泻。
6.肺炎杆菌肠道感染
当机体抵抗力降低或其他原因，正常寄生在肠道的肺炎杆菌可引起感染，特别是小儿的严重腹泻。

V.T. Pham and M.H. Mohajeri. The application of in vitro human intestinal models on the screening and development of pre- and probiotics. Benef Microbes. 2018 Apr 26:1-18.

▌介绍

 

人体内有大量的微生物，其中胃肠道是迄今为止最大的定植器官，其包含的不同节段具有不同环境条件和微生物谱，这反映在细菌细胞的分布不均，胃和十二指肠细菌浓度低（每克10^1至10^3个细菌），在空肠和回肠中增加至每克10^4至10^7个细菌，结肠中浓度最高（每克10^11至10^12个细菌）。结肠含有人体中所有微生物的70％以上。消化物质的缓慢流动为细菌提供了发酵来源于饮食和内源性分泌物的未消化的底物以增殖的时间，因此，人类肠道是一个大型、多样化和动态的细菌群落的自然栖息地，迄今为止描述的细菌种类超过1,200种。最近的分析表明，我们体内的细菌数量与人类细胞总数相同，并且含有比人类基因组多100倍的基因。需注意受年龄、性别、饮食、疾病、药物和环境等影响，个体之间的微生物组成存在显着差异。人们早已认识到并记录了这个庞大而动态的细菌群落对宿主健康和疾病的意义及影响。在早年生活中，肠道菌群的定植及代谢与胃肠疾病的病因相关，如婴儿腹痛和坏死性小肠结肠炎。人类肠道微生物群在免疫系统的发育和稳态中发挥着重要作用，并可能与多系统器官衰竭、结肠直肠癌、炎症性肠病（IBD）和肥胖等特定病理状况有关。此外，肠道微生物群与神经系统之间的关系也日益显著。因此，人们有机会通过开发益生菌和益生元干预来调节肠道微生物以获得长期持久的健康。

益生菌被定义为“一种活的微生物，在给予足够剂量时，对宿主健康有益”。益生菌发挥其有益作用的机制包括改变肠道微生物群、竞争并限制病原体的定植、增强上皮屏障功能和调节免疫系统。益生元最初定义为“不易消化的食物成分，通过选择性刺激结肠中一种或少数几种细菌的生长和/或活性对宿主产生有益影响，改善宿主健康”。经过20年的研究，益生元的概念已获得发展，定义已被多次完善。益生元的最新定义是“宿主微生物选择性利用的底物，赋予宿主健康益处”。一些关键性的研究总结了益生元和益生菌在总体健康、结直肠癌、IBD和肥胖中的作用。在这篇综述中，我们讨论了体外肠道模型是作为益生元和益生菌研究的有用方法及最常用模型的优缺点和技术问题。此外，我们对应用这些模型进行益生元和益生菌研究的文献进行了总结。

 

▌体外人类肠道模型是益生元和益生菌发展的有力工具

 

在益生元和益生菌的研究中，体外和体内研究之间的整合是必要的，可以互相补充。下面将讨论每种方法的优点和缺点。

 

人体研究

 

人体研究可利用粪便样品，它能初步反应胃肠道微生物组成。这种类型的研究还能够建立微生物群组成与宿主表型或环境之间的相关性，产生研究问题，或者可以用来确认在简化模型中观察到的效应或机制。

 

营养化合物对肠道微生物群的影响可以通过给予人类受试者过量的测试成分来证明，但可能导致不良反应。因此，介于道德及安全问题，这些研究往往受到限制。而且，很难监测和严格遵守介入治疗。新的数据也提供了结肠微生物群能快速适应底物可用性改变的证据。在人体研究中，取样大多限于粪便探针作为终点测量。由于侵入性和不方便操作，从胃肠道不同区域（例如近端结肠）获取样品受到限制，因此难以准确确定起效的部位，及进一步确定益生元和益生菌的作用机制。肠道上皮细胞分泌形成粘液层，将肠腔和宿主组织分开。然而，粘液层的采样是侵入性的，粪便样品的使用无法代表粘膜群落。在人体研究中，由于宿主-微生物群之间不可避免的相互作用，益生元和益生菌对肠道微生物活性的直接影响通常难以解释。人体研究的另一个挑战是由遗传背景、饮食、健康状况、生活方式和环境条件等混杂因素引起的巨大的个体差异。最后，难以确定益生元和益生菌对肠道微生物群组成的影响是通过直接刺激生长或是通过微生物群短链脂肪酸（SCFA）（可降低pH）的产生。 

 

动物研究

 

动物模型（主要是小鼠、大鼠和小猪）使我们可以在高度控制的环境下调节和研究宿主- 微生物相互作用，从而将人体研究中常见的混杂因素的影响降至最低。其中无菌动物是研究肠道微生物对宿主功能影响的最适合的模型。处死动物后我们可以直接获取结肠内容物，结肠内容物中的细菌代谢物例如SCFA还没有被宿主吸收，因此与使用粪便的研究相比，动物试验更适合于研究肠道微生物群的代谢活性。

 

最近一项使用新生仔猪模型的研究证明了低聚半乳糖（GOS）对肠道功能的影响，如促进肠道微生物群平衡，改善肠道组织形态和刺激肠道免疫系统。一般而言，动物模型在营养干预例如肠胃外营养、低聚糖、益生元和益生菌的筛选方面具有优势，并能进一步阐明其作用机制和对宿主的影响，鉴定微生物和宿主生物标志物，这些在非侵入性婴儿研究是不可能做到的。然而，动物模型是昂贵的，劳动密集的，并且在生理学上可能不能代表人体代谢。另外，动物的微生物组不同于人类的微生物组，因此，将从动物模型获得的发现转用于人类仍然是一个挑战。

 

体外肠道发酵模型

 

为了克服体内研究的这些缺点，人们开发了体外发酵模型，作为在高度控制的条件下研究人类肠道微生物群的有力工具，它使我们能够在模拟不同结肠区域的反应器中随时间动态取样。

 

与体内研究相比，体外结肠发酵模型更便宜，可重复性更高，不需要经过精心准备伦理批准，并且可以在更短的时间内进行研究。这些模型能够在模拟的生理条件下培养来自粪便样品的人类肠道微生物群。几种模型还可以进一步模拟酶消化活性、粘液生成以及微生物群和宿主之间的相互作用。因此，研究人员能够使用这些系统来研究益生元和益生菌对肠道微生物群的影响、益生元的发酵谱、益生菌在整个胃肠道的生存能力和功能。体外发酵模型不仅可用于筛选和开发不同的益生元及益生菌，还能用于机制研究，并在碳水化合物和蛋白质发酵、类固醇和胆汁酸代谢、氢气形成和清除领域形成假设。

 

体外发酵的原理是在生理条件下（厌氧生活、保留时间、培养基、温度和pH）将粪便微生物群接种在营养培养基中。最简单的模型是分批发酵，由于底物的快速消耗和pH的降低（抑制微生物活性），适用于短期实验。另一方面，具有不同复杂程度的连续培养可允许长期发酵和参数调整以模拟体内条件。单阶段模型通常模拟近端结肠的条件，而多阶段发酵模型可以模拟结肠的不同区域（近端结肠、横结肠和远端结肠）。

 

考虑到每种方法的优点和局限性，将体外和动物模型与人体研究相结合设计多尺度的策略可能有助于深入了解肠道微生物群，饮食和宿主之间的复杂关系;并进一步阐明肠道微生物群在健康和疾病中的作用。

 

▌体外人类肠道模型的重要参数

 

粪便接种

 

胃肠道不同区域具有不同环境条件和微生物特征。因此，模拟一个区域（例如近端结肠）的模型最好应接种该特定区域的生物学内容物。然而，收集此类样品需要侵入性的操作，导致了伦理的约束，因此大多数体外结肠发酵模型接种的是粪便样品。尽管如此，理论上通过选择专门的发酵培养基，仍然可以模拟胃肠道中所需区域的条件。需注意，使用粪便样品可能会将额外的未定义的底物引入系统中。为了减少底物污染物的影响，粪便样品经常短暂离心以去除大颗粒。此外，在确定的发酵培养基中分批发酵粪便接种物将进一步促进粪便微生物群适应特定结肠区域的实验条件。

 

考虑到由性别、饮食、地理位置、种族和年龄引起的粪便供体者之间的个体间差异，来自不同供体的粪便样品在接种到体外系统之前是否应该汇集仍然存在争议。有利于汇集微生物群的争论是汇集可以限制个体间变异性并提供可以重复用于不同发酵的标准化微生物群，便于实验之间的比较。值得注意的是，随着时间的推移，除个体差异之外，同一个供体内的差异也可能导致不同的微生物群组成和代谢活性。此外，汇集粪便样品会增加总体多样性并导致更广泛的肠道微生物谱。最近一项使用TIM-2系统的研究比较了来自单个供体和四个供体的肠道微生物群的稳定性和活性。作者强调了单个供体在多样性和功能方面与多个供体相似，这表明粪便样品的汇集适合用于发酵实验。

 

另一方面，支持使用个体接种的主要观点是，混合接种物中不同功能细菌群的混合可能干扰每个供体个体中建立的重要交叉互生和营养链，从而可能导致结果不同于个体接种。

 

pH值

 

结肠pH对肠道微生物群的组成和代谢活性有着深远的影响。重要的是，pH能影响益生元发酵关键酶的活性。Palframan等人证明了在不同pH条件下双歧杆菌对低聚果糖（FOS）、菊糖、异麦芽低聚糖（IMO）、GOS和乳果糖的作用不同。这支持了益生元组合的构想，使益生元在在结肠的不同部位起作用。在受控和不受控制的pH周期下，固定化婴儿粪便细菌的连续发酵证明了大多数细菌群体，特别是双歧杆菌属种对pH值的变化的高度敏感性。在使用了接种成人粪便微生物群体的单级发酵系统的研究中，将pH从6.5降低至5.5促进了丁酸盐的产生，增加了产丁酸盐细菌的水平，并且抑制了类杆菌属种的生长。一项研究利用接种来自四名成年供体的粪便浆液的分批培养物，研究pH值（5.2、5.9和6.4）对乳酸盐产生和利用的影响，结果表明，pH 5.2诱导乳酸盐积聚，这是由于乳酸盐利用率降低。Zihler Berner等人使用接种了3名儿童（6、8和10岁）的肠道菌群的连续PolyFermS肠模型，研究pH的影响。该研究表明，pH值从5.7降至5.5导致丁酸酯产量增加、乙酸浓度降低以及总代谢活性降低。0.2个单位的pH下降也导致了拟杆菌属成员的相对丰度降低，产丁酸盐菌的相对丰度增加。最近的一项研究表明，pH对来自不同分类细菌之间的竞争有很大的影响，这些细菌有利用相同多糖的能力，在菊糖作为唯一碳水化合物的反应器中，拟杆菌属16S rRNA基因拷贝的百分比从pH 6.9的60％降至的pH 5.5的30％。

 

滞留时间

 

滞留时间在肠道菌群的发酵过程中起着重要作用。使用三阶段连续模型（Reading模型）在体外研究滞留时间的影响。该研究表明，与60小时相比，将滞留时间降低至20小时导致乙酸酯增加和丁酸酯产量降低。重要的细菌群如瘤胃球菌属和产丁酸的罗氏弧菌在20小时的滞留时间完全从系统中移除，这表明它们的生长不够迅速以保持在生态系统中。滞留时间不仅影响碳水化合物的发酵，对于肠道细菌对蛋白质的降解也可能是重要的，来自三阶段连续模型的数据表明，酶活性、蛋白质浓度、氨和苯酚产量与滞留时间同步增加。通过使用相同的肠道模型，MacFarlane等人发现，将滞留时间从27.1小时改变为66.7小时可增加蛋白质降解和氨基酸发酵。在最近的一项研究中，将滞留时间从正常48小时改为96小时，导致生物量和总细菌数量减少。此外，在该模型系统中，延长的滞保留时间降低了横向和远端隔室的肠道微生物群多样性，同时导致近端结肠中碳水化合物发酵增加为主的代谢转变。

 

在最近的一篇综述中还详细讨论了体外人类肠道模型中涉及的其他参数，如氧化还原电位和厌氧生物学，本文不包括这些参数的讨论。

 

▌体外分批发酵模型

 

强调每个体外模型具有的特定优点和/或缺点是很重要的。体外模型的选择取决于实验的目的（图1，请参见原文）。我们在下文讨论不同模型的优点、缺点和技术问题，并关注在益生元和益生菌研究中最常应用的模型的最新进展。

分批发酵是测试特定菌株或粪便微生物群落代谢不同底物能力的最简单和最常用的模型。这些模型在封闭系统中接种纯培养物或粪便原料悬浮液，在控制或不控制pH下操作，并且没有额外的营养物供应。分批培养的优点是它们快速，便宜，易于操作和可重复。高通量和可自动化的特性使其成为初步调查益生菌和膳食化合物对肠道微生物群组成和代谢活动调节的有价值的方法。此外，由于能够缩减比例，这些分批发酵模型可以使所需介质体积和测试化合物最小化。在一项研究通过不同模型研究抗性淀粉作用的研究中，与TIM-2模型相比，分批发酵的SCFA比率更接近于猝死受害者测量值。分批发酵的缺点是由于底物的快速消耗、微生物代谢产物的积累和pH值的降低（可抑制微生物活性），可操作时间很短。这种短期发酵可能不支持一个营养链（一个菌种的发酵产物成为另一个菌种的底物）建立。

 

表1（请参见原文）总结了在分批发酵模型中观察益生菌、益生元和合生元对人肠道菌群的作用的体外研究。分批发酵研究证明了GOS、IMO、支链FOS、蜂蜜低聚糖、葡萄糖低聚糖、小麦阿糖基木聚糖、长双歧杆菌和动物双歧杆菌产生的胞外多糖、乳果糖寡糖（OsLu）、反式低聚半乳糖（B-GOS）和菊粉的益生元作用。几项研究显示合生元有抑制大肠杆菌水平，并增强益生元效应的潜力。相同的实验设置是研究pH和益生元剂量对双歧杆菌效应的影响或不同结构，分子量和聚合度益生元的作用的理想条件。有趣的是，补充益生元可以改善分批发酵模型中抗生素的作用，至少部分模拟了人类的情况。最近进行了体外抑制试验的研究表明，鼠李糖乳杆菌GG、罗伊氏乳杆菌1063、菊粉和GOS减少了粘附侵袭性大肠杆菌的存活和生长。因此，分批发酵为筛选益生菌和益生元抑制传染性和胃肠疾病中潜在病原体的能力提供了机会。

▌体外连续发酵模型

 

Reading模型

 

最早的连续发酵模型之一是Gibson、Cummings和MacFarlane开发的三阶段系统。这一多阶段系统的基本原理是大肠/结肠是由三个具有独特的pH和发酵活性的区域组成，即近端结肠、横结肠和远端结肠。因此，多隔室系统优化了结肠不同区域的特定条件下微生物群的生长。在该模型中，将无菌培养基加入代表近端结肠（pH5.5）的容器1中，并顺序加入容器2和3中，分别模拟横结肠（pH 6.2）和远端结肠（pH 6.8）。使用2M NaOH通过外部pH控制器控制pH。该模型通过对猝死受害者的结肠内容物进行测量来验证。该作者还配制了广泛应用于此后开发的其他发酵系统（如PolyFermS模型）的发酵培养基。当细菌处于稳态条件下时，通过在发酵罐中放置粘蛋白凝胶，MacFarlane等人观察到粪便微生物群迅速定植在粘蛋白凝胶上，表明该模型适合模拟肠内腔及粘膜层内侧条件下的细菌生长。将该模型用于调查小麦糊精对肠道菌群的影响，每天两次给予7g小麦糊精18天后，产丁酸盐关键细菌显着增加并在所有容器中产生明显的致丁作用。最近，三阶段发酵系统证明了含有Bimuno（一种GOS混合物（B-GOS））的橙汁的有益作用，它增加了双歧杆菌和乳杆菌数量，增加了产丁酸酯的Roseburia亚群和丁酸的产生。该模型最近还应用于调查益生元（B-GOS）对自闭症和非自闭症儿童粪便细菌种群和代谢活动的影响。该研究有了令人鼓舞的结果，B-GOS施用显着增加含有自闭症和非自闭症样品的所有容器中的双歧杆菌水平，以及非自闭症模型的远端结肠乳酸杆菌水平。

 

PolyFermS模型

 

由于冲洗掉了竞争力较小的细菌，反应器中接种粪便混悬液与接种结肠内容物相比细菌细胞密度降低。此外，自由漂浮的细菌细胞系统并不代表在结肠中的浮游和静止状态。为了克服这个缺点，人们开发了一种带有固定化粪便微生物群的发酵模型（PolyFermS），新鲜的粪便微生物群被收集在凝胶珠中，并在从外围层释放细菌进入发酵培养基之前倍增达到高密度。这种新方法在长达80天的运行时间内显着改善了体系的细菌密度，增加了系统的稳定性。此外，一个新的模型设计被开发和验证，使人们能在单个实验中，在分离的有相同微生物群组合物的平行连接的反应器中进行几种处理的测试，从而提供足够的治疗重复以及治疗与对照的比较。然而，这种模式的主要局限性在于缺乏透析和缺乏宿主反应。而且，这样的系统需要专有技术和使用昂贵的设备，因此这一种低产量的方法。

 

具有固定化细胞的单级和三级连续发酵系统成功证明了FOS、低聚果糖和菊粉的益生元效应（表2，请参见原文）。另一方面，在来自鼠李糖乳杆菌的EPS中没有观察到益生元作用。

SHIME，TWIN SHIME，M-SHIME

 

在连续发酵模型中，“人类肠道微生物生态系统模拟器”（SHIME）模型是模拟完整肠道的少数模型之一。其发展于Reading模型，SHIME与原始模型不同的是，通过整合上消化道条件，形成五个连续的隔室模拟胃和十二指肠、小肠（空肠和回肠）、升结肠、横结肠和降结肠。一个重要的技术方面是系统的稳定性，可以在2-3周后达到。表2（请参见原文）总结了大多数使用SHIME模型探讨益生菌和益生元对肠道微生物群组成和代谢活性的影响的研究。

 

SHIME模型设计进一步改进以适应不同的实验目的，包括Twin-SHIME、Triple-SHIME和M-SHIME模型。Twin-SHIME由两个相同的SHIME单元（每个单元包括上述五个隔室）组成，Triple-SHIME模拟三个胃和小肠隔室，为三种组合的近端和远端的结肠容器提供原料。这些模型使人们能在相同环境条件下对相同的肠道微生物群进行平行对照试验和两种处理。此外，可将不同供体的粪便微生物群接种到不同的反应器来通过这些系统研究个体间差异的影响。Grootaert等人使用Twin-SHIME比较阿糖基木聚糖低聚糖（AXOS）和菊糖的益生元效应，该研究表明，两种寡糖的降解和SCFA产生具有结肠室特异性，近端结肠和横结肠分别是菊粉和AXOS降解的主要位点。Twin-SHIME用于证明SHIME模型的可重复性，并进一步揭示了微生物群落的结肠区域特异性，其中分解糖和降解粘蛋白的细菌分别存在于近端和远端区域中。Twin-SHIME的另一项研究表明，金合欢树胶对FOS和菊糖的部分替代增加了丙酸盐和丁酸盐，并显示出双歧杆菌效应。最近使用接种来自IBD患者的粪便样品的Triple-SHIME模型的研究通过IL-8浓度降低和IL-10量增加揭示了对FOS和阿拉伯半乳聚糖（AG）的结肠区域特异性抗炎反应。

 

为了更精确地模拟覆盖有保护性粘液层的人体肠道，SHIME通过添加粘蛋白覆盖的微生态系统（其每日替换以模拟粘液层的更新）合成粘膜环境。这种被称为粘膜-SIME（M-SHIME）的模型不仅可以模拟悬浮的肠道微生物，而且还能模拟附着于表面的肠道微生物和粘蛋白降解群落，例如，被认为是下一代益生菌的柔嫩梭菌群和嗜粘蛋白-艾克曼菌。然而，主要在远端结肠中降解粘蛋白的粘液霉菌在M-SHIME中未达到高密度，这表明M-SHIME模型可通过模拟远端结肠进一步完善。此外，具有强烈粘附性的鼠李糖乳杆菌GG（LGG）选择性的定植于粘膜区域，表明该模型可以预防粘附微生物的冲刷。该模型有助于研究促使肠道微生物群定位在与宿主上皮细胞密切相互作用的粘膜区域的因素。最近使用M-SHIME的研究显示路氏乳杆菌1063、长链阿糖基木聚糖和GOS抑制粘液中的粘附侵袭性大肠杆菌，表明益生菌和益生元可能会限制机会病原体通过接近上皮细胞对宿主产生不利影响。最近还开发了其他的吸收单元来模拟小肠吸收过程。与其他发酵模型一样，SHIME具有一定的局限性，包括使用比新鲜制备的胃粘蛋白具有更低摩尔质量和更多杂质的猪胃粘蛋白，并且缺乏体内从血液释放到粘液层的氧气梯度。后者及宿主反应的缺乏可以通过将SHIME与宿主微生物相互作用（HMI）模块耦合来克服。由上部粘液层和下部半透膜组成的HMI模块将含有肠上皮细胞系的下部隔室与含有SHIME流出物的腔室隔开。这种设计允许在剪切力和微需氧条件下研究细菌粘附。此外，它可以使氧气和代谢物穿过隔室并且使细胞直接接触复杂的微生物群。对低成本、低通量以及对训练有素的操作员的需求进一步阻碍了SHIME的应用。    

 

TIM-2

 

基于模拟胃到小肠的TIM-1系统，1999年开发了TNO体外结肠模型（TIM-2），其有两个独特之处，即蠕动混合和模拟摄取代谢产物的透析膜。先前的研究表明，在稳态条件下操作的系统中，稀释度，底物限制和产物抑制是限制最佳细菌生长的主要因素。因此，TIM-2被设计成可模拟肠道上皮对微生物代谢产物的摄取，其积累可能导致细菌代谢和生长的抑制。然而，致密且粘稠的浓缩饲料导致混合困难，这可以通过柔性膜的蠕动运动解决。使用相同的粪便接种物可以平行运行多达10个TIM-2单元，从而可以在对照和不同处理之间进行比较。该系统用于以10 g/d的浓度研究乳果糖、菊糖、低聚半乳糖的作用。有趣的是，使用TIM-2接种来自瘦和肥胖受试者的粪便样品的研究表明，瘦和肥胖微生物对低聚半乳糖、乳果糖、苹果纤维和甜菜果胶的发酵不同。同样，在用猪粪便接种的TIM-2中GOS的降解比接种人粪便时更明显，这突出表明在益生元和益生菌干预研究中从动物数据到人类的转换应该谨慎地进行。当抗生素和益生菌同时应用于TIM-2时，导致双歧杆菌和乳酸菌数量增加。

 

▌讨论

 

在广泛应用于检验益生元、益生菌或环境调节剂的效果之前，需通过与体外数据和从人受试者获得的数据相比较来验证体外模型。通过使用从四名猝死受害者中获得的近端和远端结肠肠腔内容物验证了三阶段连续发酵系统（Reading模型），显示出与体外数据相当的细菌种群和代谢活性。TIM-2模型也通过显示高细菌密度进行了验证，接近体内结肠的细菌密度。使用从三个供体获得的粪便微生物群独立发酵的数据验证了PolyFermS模型培养类似于粪便供体的复杂肠道微生物群的能力。类似地，通过显示阿拉伯半乳聚糖、木聚糖和果胶的发酵模式在体外和体内之间可比较数据验证了SHIME模型。

 

有趣的是，通过使用TIM-2检测到瘦和肥胖粪便微生物群对GOS、乳果糖、苹果纤维和甜菜果胶的不同发酵模式。类似地，在分批发酵模型中，肥胖和正常体重组之间显示对谷物膳食纤维不同的细菌代谢，其中肥胖的微生物群导致丙酸盐和丁酸盐产生增加。这些结果部分反映了体内的情况，在肥胖儿童中检测到丙酸盐和丁酸盐的水平显著升高。

 

需注意，包括近端结肠，横结肠和远端结肠容器的多阶段连续模型仅仅是体内情况的简化模型，其中由于底物供应的限制，在远端结肠内，肠道微生物群在间歇或分批补料的条件下生长。为了更真实地模拟体外肠道环境，必须规划微生物群适应实验条件的时期。因此，另一个技术问题是稳定期，它是关键的，并且在不同的模型中有所不同，从16小时到3周不等（表3，请参见原文）。这段时间对于粪便微生物群适应发酵条件以及在引入实验处理时建立稳定的微生物群组成和代谢活性是重要的。事实上，膳食纤维摄入量的变化可能需要几个月才能在人体内稳定。

应根据研究的目的选择合适的模型，因为每种发酵方法都具有特定的优势（图1，表3，请参见原文）。分批发酵的快速、高通量和自动化特性使其适用于筛选不同剂量和组合的新膳食化合物。分批发酵的主要缺点是发酵时间短，代谢产物积累和pH降低，从而抑制微生物活性。另一方面，连续培养允许长期发酵并且更接近地模拟体内条件。包括Reading模型，PolyFermS和SHIME在内的多隔室系统能够模拟结肠的特定区域（即近端，横向和远端结肠）。PolyFermS仍是使用固定技术将细菌固定到凝胶珠上的唯一模型，因此可以将发酵延长至几个月，同时保持稳定的细菌组成和代谢活性。通过在发酵罐中放置粘蛋白凝胶及添加粘蛋白覆盖的微生态系统，Reading和SHIME模型分别可以更准确地模拟人类肠道的厚粘液层的内侧。选择发酵模型时要考虑的另一个重要特征是比较不同剂量的益生元和益生菌治疗或有阴性/阳性对照的能力。这可以在单级模型如TIM-2和PolyFermS中完成，或者多级模型如Twin-SHIME 和Triple-SHIME中完成。与其他模型相比，TIM-2具有独特的蠕动混合和透析系统，可以达到生理代谢物浓度。

 

上述体外发酵模型的一个普遍限制是缺乏宿主反应。这可以通过将发酵模型与人类细胞模型相结合来部分克服，将发酵流出物添加至上皮单层如Caco-2或分泌粘液的HT29-MTX。一个例子是上述的SHIME-HMI模块。其他微生物- 宿主相互作用模型包括Transwell共培养模型、Human Oxygen Bacteria ANaerobic模型（HoxBan）、Gut-on-a-chip模型、具有跨上皮电阻测量的Organs-on-chips模型和human-microbial crosstalk(HuMix)模型。主要挑战包括重复性和功能稳定性，这在之前的回顾中有详细讨论。此外，肠道微生物群个体间的巨大的变异性也对生物学重复构成巨大挑战。这可以部分地通过在不同的发酵系统中使用多个供体或通过汇集来自不同供体的粪便样品来克服。虽然前者对于需要长时间稳定期的系统来说费时费力，但后者正在像前面讨论的那样具有强烈的争议。

 

对传统的三阶段系统进行扩展，Mäkivuokko和Nurminen设计了EnteroMix®，其包含四个容器，分别代表升结肠、横结肠、降结肠和降结肠末端，具有相应的pH和滞留时间。在多级连续模型中，EnteroMix容器的工作容积最小，因此可以模拟有限数量的测试底物。最近，正在开发其他发酵模型，包括粪便微型反应器阵列（MBRAs）、胃肠道模拟器（SIMGI）和填充柱生物膜反应器。先前的文章对每种方法的特点和潜力进行了广泛的介绍。这些系统在益生元和益生菌的筛选和开发中的应用是有限的，因此本文将不讨论这些系统。新模型的发展对克服当前模型的局限性非常重要。然而，比较使用不同的培养时间、粪便接种物组成、底物浓度、培养基组成、稳定期的持续时间和分析程序的不同模型获得的发酵模式是具有挑战性的。因此，体外肠发酵过程的标准化将有助于比较益生菌和益生元对肠道微生物群组成和代谢活性的影响。

 

总之，体外肠道发酵仍然是筛选以及研究益生元和益生菌作用机制的不可替代的工具。研究的目标决定我们选择哪种模型系统。在选择合适的模型时，应考虑每个模型的技术问题、优点和局限性，因为它们是每个模型的能力的决定性因素。

-THE END-

不 一 样 的 消 化 科

翻译 / 张灵

编辑 / 叶峰

2018.10.12-14 南京

欢 迎 全 国 各 地 消 化 同 仁 莅 临

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申明 / 本文系消化客编译整理，水平有限，仅供临床、科研人士学习分享交流，内容以英文原版为准。点击阅读原文，查看更多消化资讯。

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常言道，屁股决定脑袋。我们在这里可以换一个词说，肚子决定脑袋！而越来越多的研究显示肚子中的微生物具有影响脑袋的重要作用。

科学家们在这篇重量级《Cell》研究中，再次明确肠道菌群对大脑中关键免疫细胞-小胶质细胞（microglia）具有显著影响。研究还表明，随着发育的不同阶段，这样的影响因性别的不同而不一样。

相比较于正常小鼠，没有肠道微生物的小鼠在胚胎发育过程中其脑袋中的小胶质细胞密度更高，并且，这些小胶质细胞的形态呈现出更多的分叉。

▶小胶质细胞促成大脑的发育与维持

▲培养中的小胶质细胞

众所周知，小胶质细胞(microglia)是神经胶质细胞的一种，相当于外周组织中的巨噬细胞，是中枢神经系统(CNS)中主要的一道免疫防线。

中枢神经系统的发育和维持也依赖于小神经胶质细胞的调控与稳定平衡。去年发表在《Science》上的重磅研究显示，小胶质细胞促成了大脑的发育与维持【1】，足见小胶质细胞对于脑部的重要作用。

小胶质细胞不停地清除着中枢神经系统中的损坏的神经，斑块及感染性物质。无数临床上和神经病理学研究表明激活的小胶质细胞在神经退化类疾病的发病机理中起到十分重要的作用，如帕金森病，多发性硬化和阿兹海默症等。

▶菌群和脑袋◀

在这篇重磅《Cell》文章中，研究者们是如何将肠道菌群和小胶质细胞扯上关系的呢？毕竟一个是在肚子中的微生物，一个是脑袋，这是八竿子打不着的事情。

不要以为把肚子里面的细菌和脑袋联系起来是研究者们异想天开。

事实上，研究者们最开始也仅仅可能是想研究一下小鼠不同发育阶段的小胶质细胞在基因水平上到底有何不同，以及雄性小鼠和雌性小鼠的小胶质细胞到底有何不同。结果发现，雌雄小鼠在不同发育阶段，其小胶质细胞的基因表达或者染色质状态确实有显著差异。

之前已经有多篇研究表明，在自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder, ASD )和帕金森（Parkinson’s disease, PD）小鼠动物模型中，清除它们的肠道微生物会进一步加重病情【2,3】。这表明肠道微生物对于大脑的具有重要影响。并且，没有肠道微生物大的无菌小鼠（germ-free mice）的小胶质细胞基因表达出现明显异常【1】。

因此，研究者们也是在前人的基础之上，以及进一步研究验证的情况下，探究到底肠道微生物在不同的性别或者发育阶段过程中对小胶质细胞到底有什么影响。

▶雌雄各不同◀

研究表明，随着发育的不同阶段，肠道菌群对大脑中关键免疫细胞-小胶质细胞（microglia）的影响显著。具体而言，没有肠道微生物的小鼠在胚胎发育过程中其脑袋中的小胶质细胞密度更高，并且，这些小胶质细胞的形态呈现出更多的分叉。

▲上面的图显示，无肠道菌群小鼠的小胶质细胞（图中下面一排绿色表示小胶质细胞）在胚胎发育的16.5天和18.5天明显多于正常有肠道菌群的小鼠（图片来源于Cell）

并且研究还表明，随着发育的不同阶段，这样的影响因性别的不同而不一样。对于雄性小鼠而言，没有肠道微生物的话，其在胚胎发育阶段的小胶质细胞密度比雌性小鼠还要高；而对于雌性小鼠则刚好相反，若是没有肠道微生物的话，雌性小鼠则是在出生之后其小胶质细胞密度比雄性高。

▶有待进一步研究◀

到底肠道微生物是怎样引起脑部的小胶质细胞在雌雄小鼠不同发育阶段的不同的？

这篇研究也仅仅只是从基因转录水平来探讨了一下可能的基因调节网络。然而，肠道中的微生物万万千，种类和数量都相当庞大，究竟又是哪些菌群影响小胶质细胞的呢？而这些菌群又是通过分泌什么物质来达到这种变化的呢？这都还需要继续探究。

并且，还必须注意的是，这篇研究仅仅是小鼠水平的研究。虽然研究者们也探讨了人类胚胎小胶质细胞与小鼠转录组信号明显重叠，从一定程度上说明了人体与动物的这种影响的相似性。

然而，对于人体而言，情况恐怕复杂得多，因为人体中的微生物无论是种类还是数量都远远大于小鼠。

不信的话，你可以看看“一坨翔”是不是都比整个小鼠还大的多！

参考文献：

1. Microglia development follows a stepwise program to regulate brain homeostasis. Science 19 Aug 2016.

2. Hsiao, E.Y., McBride, S.W. et al. (2013). Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 155, 1451–1463.

3. Sampson, T.R., Debelius, et al. (2016). Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell 167, 1469–1480.

导致便秘的三个根本原因

解决问题，首先找到问题最底层的根本原因。没找到根本原因，行动那也是胡来。

声明，这里讨论的只是功能性便秘。

先看看大肠的结构图，了解一下基本术语。

1、粪便的质量不好

分两种，一种是太干，硬的，肠道推不动，这叫干秘，拉得很费劲。

一种不干，但是湿气大，粘粘乎乎的，拉出来不费劲，但总是感觉意犹未尽，犹抱琵琶半遮面，这叫湿秘。

2、肠道蠕动力较弱

这也是导致大便干燥的原因之一。

正常的消化吸收排泄过程，食物从胃到直肠大概需要30小时，但是如果肠道蠕动力不够，行军太慢，那么粪便里面的水分就会被大肠过度吸收，导致太干，更加推不动。

3、没有便意

这是一小部分人才有的。就是吃了很多，根本没有想拉bb的感觉。

便意从哪里来的？粪便行军到直肠的时候，刺激直肠壁发信号给脑神经催你该拉bb了。

有些人喜欢憋屎，憋着憋着这个信号就不起作用了。谁没点脾气？千万不要憋屎。

目标：要改善到什么程度？

有益君不是想给你一个大招，10分钟内、2小时内、1天内怎样怎样。

也不是给你一个奇招，比如每天早上空腹一个冰冻西红柿，每天几个猕猴桃，每天1小时90度控腿……

有益君想给你的是一套纯天然的符合自然生活的方法，努力让你在三个月内回复到正常状态，正常的饮食作息，正常的吃喝拉撒。

慢慢来，比较快。

如何改善粪便质量？

1、放松你的心情

对身体的影响，可以说没什么比心情更重要的。

三国演义中周瑜出计火烧曹操的连锁大船，已经开始执行，有一天忽然发现冬天只有西北风没有东南风，陡然发现计谋有漏洞当时吐血倒下，回去吃什么药都没用。

后来诸葛亮跟他开了一副药方，写着“欲破曹公，宜用火攻，万事俱备，只欠东风。”然后跟周瑜说借他三天三夜的东南风。这病一下子就好了。

我们没有周瑜这种忽然而来的大压力大紧张，但缓慢的小压力总是有的，小压力对身体的影响就是随风潜入夜的慢慢积累。

便秘一直找不到方法，千万不要成天挂在心里，只要去做该做的事情，然后放下心，这样会好很多。事情要做，但心要放下。但行好事，莫问前程，一定会有好结果。这里的好事不是指做善事，而是做正确的事情。

找到有益君，你可以放心了。

放下心来做事，事半功倍，悬着一颗心做事，事倍功半。

2、增加自然饮食中的膳食纤维

这里主要是非水溶性膳食纤维。

对干秘来说，非水溶性膳食纤维会吸收水分，并牢牢抓住水分不让大肠吸走，从而让大便变得柔软。

湿秘，打个比喻，鸡蛋打散了是粘粘乎乎的，加一些韭菜进去就能降低整个蛋液的粘稠度，就容易推动了。

自然饮食中的非水溶性膳食纤维主要来自五谷杂粮、红薯芋头、豆类食品、菌菇类食品、青菜水果等。就是说你必须注意饮食习惯，至少三个月内必须注意。做饭的时候白米中加30%的五谷杂粮，或者放几个红薯芋头，多吃膳食纤维丰富的食材少吃肉。

如果这都做不到，那一定是你还没受够。当然每个人条件不同实际能做到的程度不同，特别是学生党自己做饭不方便，但是也要多想办法尽力而为。

3、补充益生元，调节肠道菌群的平衡

对不方便执行第2条的学生党和工作繁忙的上班族来说，这是一个好消息。

因为益生元是一种纯天然的白色粉末，一天吃个10克到15克就行了，胜在方便。

目前有很多种益生元产品，菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、水苏糖、低聚木糖等，但科学实验和临床实验数据最多证据最充分的还是菊粉和低聚果糖，科学界一致公认的纯天然益生元就是菊粉和低聚果糖，同时也有高品质的生产商。

菊粉和低聚果糖是一种水溶性膳食纤维，第2条说的是非水溶性膳食纤维，因此也能增加粪便含水量，变得更柔软。

同时也是益生元，也就是肠道有益菌的食物，促进有益菌的增殖，产生短链脂肪酸加强肠道蠕动。

关于菊粉和低聚果糖改善便秘的效果。

截止2018年3月12日，有益君52位客户，有5人还没看到效果，其中2人吃了有2个月了，1人吃了有1个月，还有2人吃了2周。其余都是1到2周内见效，而且持续有效。

详细数据请见文章：《苣康元菊粉/低聚果糖用户食用报告-20/03/2018》

每天补充10克到15克益生元，能调节肠道菌群的平衡，对身体的价值不只是改善便秘，还能提高免疫力，降低血脂、胆固醇、尿酸，控制血糖促进矿物质吸收等等。

肠道菌群是一场正在进行之中的医学革命，全球顶尖科学家Jeffrey Gordon和欧洲分子学生物实验室已经证实，包括肥胖、高血糖、慢性腹泻/便秘、抑郁症在内的30多种现代文明病，都与肠道菌群的紊乱相关。

关于肠道菌群、益生元、菊粉和低聚果糖，请参考本公众号以下文章。

菊粉和低聚果糖是什么，对人有什么好处？

如何科学的吃菊粉/低聚果糖？

买菊粉应该知道的7个问题

买低聚果糖应该知道的7个问题

吃菊粉/低聚果糖有没有依赖性？

4、多喝水

喝水不是感觉渴了才喝，而要养成少量多次的喝水习惯。

早上起来一杯温开水，这是必须的，干秘可以加蜂蜜，湿秘就不要加了。接着少量多次，保持一天1500ml到2000ml的饮水量。

一个成人一天需要2500ml的水，包括食物中含的水，蔬菜水果吃得多就少喝一点，否则就多喝一点。

5、加强脾胃功能

脾胃负责消化，肠道负责吸收，这是一个供应链，如果脾胃供应的货不好，也会影响粪便质量。特别是湿秘，多半有些脾虚，要健脾。

可以用经络按摩的方法健脾养胃。按摩太白穴、足三里、合谷穴。

大家都知道好中医难找，所以还是学一下经络按摩的技巧比较好，这东西非常有用，又简单还不花钱，但要掌握这门技术也是要花功夫钻研的。

关于经络按摩的方法和经验，怎么按，什么时间按，按多长时间，怎么才算有效，可以参考这篇文章：《312经络锻炼法——理论认识与锻炼方法》

如何加强肠道蠕动？

1、放松你的心情

请不要嫌我啰嗦，因为真的非常重要。

放下心来做事，事半功倍，悬着一颗心做事，事倍功半。

2、增加自然饮食中的膳食纤维

非水溶性膳食纤维在胃和小肠是不被消化吸收的，能完整的到达大肠，吸水膨胀的膳食纤维增加粪便体积，从而刺激肠道蠕动，加快粪便行军速度。

3、补充益生元，调节肠道菌群的平衡

菊粉和低聚果糖同样是不被胃和小肠消化吸收的，到达大肠后被有益菌发酵代谢，一来增加有益菌数量，有益菌数量多了就会抢占有害菌的地盘，排挤有害菌随粪便排出体外。二来有益菌发酵菊粉和低聚果糖产生短链脂肪酸刺激肠道蠕动，加快粪便行军速度。

有益菌的代谢产物对人体健康带来一系列价值，促进矿物质的吸收、提升免疫力、降低血脂胆固醇尿酸、控制血糖等。

4、肠道顺时针按摩

以肚脐为中心，从肚脐右下角开始沿着肠道圈顺时针按摩，赶着粪便向前走。记住顺时针，方向不要错了。

晚上睡觉前按个100圈，圈完了再按一下整个腹部，如果发现有硬块的地方就多按一会，这是气的郁结，有些是可以慢慢按消失的。

5、全身运动

如果身体条件允许，每天保持一定量的全身运动，特别加强腹部肌肉的运动，仰卧起坐、平板支撑之类的。

年纪大了也要坚持运动，很多时候不是体力问题而是心态问题，觉得这么大年纪了坚持运动怕被人笑话，觉得自己体力不够，心态问题大于体力问题。

如何重新培养便意？

这是针对没有便意的人，吃多少都没有想拉bb的感觉。

当粪便走到直肠的时候，会刺激直肠壁发出信号给大脑神经产生便意，没有便意，那就是这个传输系统出了问题。

没事，我们重新培养建立一个新的系统。便意最强的有2个时间点，早上起床后和饭后。那就找一个你方便的时候重新建立，建议早上起床后。

早上醒了先在床上顺时针给肠道做个按摩，10分钟，跟肠道哥哥/姐姐做个友好沟通表达你的支持与信任，相信你一定行的，不要急，我们一起慢慢努力。

然后起床喝一杯温开水，扭扭腰跳一跳，让水在肠道里荡漾一哈儿，然后到洗手间蹲个5分钟，培养便意。集中精神不要看手机看报纸，5分钟没来就起身。每天坚持。

坚持个一段时间1个月，新的传输系统就建立起来了。

小结：

稻盛和夫说过一句话：“看似平凡的努力最重要。”千万不要瞧不起这些纯天然的日常努力，真正能成大事的正是这些看似平凡的努力，坚持下去定能创造奇迹。

下面会说几个不平凡的奇招，见效更快，但不能从根本上解决问题。

备用急招

当前面的日常努力短期没有看到效果时，比如3天都没拉了肚子胀的难受，这时候你需要一个快速见效的方法来解决急事，可以试试下面的方法。

1、猛吃生蔬菜

芹菜、菠菜、胡萝卜、红薯、苹果，这些能生吃同时膳食纤维多的蔬菜水果，弄一大盘当饭吃，要生的，不要放沙拉酱，放点橄榄油和醋伴着吃。一定要注意胃的接受度，比如有些人红薯吃多了不舒服，这些要注意。

2、控腿

躺在床上，两只腿90度靠在墙上。

当然，如果你有这功夫更好。

药物

成年人保持一周2次排便是需要的。

如果前面方法都不管用，那也可以临时借助药物。泻药，按安全度由高到低推荐如下。

容积性泻剂 

含有天然或合成的多糖或纤维素，通过吸收水分和增大粪便体积而发挥其轻泻作用。如：洋车前子壳、西梅干；

渗透性泻剂 

渗透性泻剂可在肠内形成高渗状态，引起肠道分泌水分，软化粪便。如：聚乙二醇、乳果糖；

刺激性泻剂 

通过改变肠道黏膜对电解质的转运而发挥作用，并且可以增加肠道动力。如：芦荟、番泻叶、大黄。

功能性便秘，从此时此刻开始放下屠刀，做正确的事情，大多数都可以用自然的方法逆转，回归正常饮食正常吃喝拉撒的状态。

遇到有益君，你真的可以放下心来了。

放下心来，傻傻的坚持正确的方法，事半功倍。

1950s：这个阶段我国处于百废待兴的状态，饮食上比较清贫，多以粗粮蔬菜为主，平日的粮食也在50年代后以发的粮票来换取。老百姓的衣食住行，朴素简单。如当时一首民谣所说：“四个兜的中山装，小米高粱吃得香，几户人家一个庄，走亲访友靠步量。

1960s-1970s：此时国家生产力已经得到提升，人们慢慢的由“吃不饱提升到吃不好”。肉食类依然是属于比较精贵的事物，一碗猪油饭成为那个年代大部分人心头萦绕不绝的美味。

1980s：50年代吃不饱60年代吃不好80年代吃得好，到了80年代改革开放后，解放了生产力，国家的生产力已经提升到可以跟的上人们的日常饮食需求了。也可以看到桌子上出现了鸡鸭鱼肉这些“硬菜”了。

1990s：90年代随着下岗潮带来的创业风，各个产业开始丰富成长，曾经少见的“万元户”也慢慢的躲起来，粗粮慢慢淡出桌面，鱼肉开始成为日常饮食中的主要饮食食材。

2000s：千禧年后电子设备的普及，更是我国生活水平提升的一个标志性的物件。与电子设备的一样具有代表性则是食材上的提升。从水里的鸡鸭鱼更提升并包含到牛羊虾类。三高类型饮食结构已经逐渐成型，再加上酒带来的刺激更是进一步促进不健康饮食结构。

2010s：21世纪10年代后，肉食类成为主要饮食，所有素食类以点缀为主，人们口味也逐渐形成肉食类为主（肠道菌群中以肉食为营养来源的有害菌已经占多数）。三高型饮食彻底定型。

从1960s-2010s来看人们的饮食结构已经逐渐形成三高类型饮食结构。肉食类为主的三高饮食结构已经逐渐形成，肠道菌群长期无法得到足量膳食纤维的补充，膳食纤维的动态平衡早已经被破坏。由这份我国的饮食结构变化可以得知大部分人的肠道菌群早已经需要进行调节。这也是近几年来我国肠源性疾病患病比例一直处于增长趋势的原因。

你知道什么是肠道菌群吗？

肠道菌群又被叫做人体第二大脑，医学界曾有这样的术语，即神经胃，主要指胃对胃灼热、气管痉挛这样强烈刺激所产生的反应。

倘若有进一步的不良刺激因素作用，那么胃将根据大脑指令分泌出会引起胃炎、胃溃疡的物质。相反，第二大脑的活动也会影响大脑的活动。比如，将消化不良的信号回送到大脑，从而引起恶心、头痛或者其它不舒服的感觉。

这两个人体的“大脑”是相互影响的，只不过在应对人体的外界刺激时候有相对的先后一样。这两个部位可以理解为两个合伙人，人体就是他们的生意，有外界刺激来影响他们生意时候，他们总有一个先做出来反应对应对外界刺激。

肠道菌群是什么样子呢？

首先肠道菌群并不是从一开始的时候就直接产生与定植的，每个人的肠道菌群都会受到后天环境饮食的影响的，这也是我们可以通过影响肠道菌群来改善人体状况的科学道理依据。关于肠道菌群会受到哪些影响我们会放到《菌群七讲》后面的内容来讲。

肠道菌群生存在我们的肠道内，是由大量细菌构成的菌群团，这些不同群组的细菌共同构建成肠道菌群，一个成年人大概有10万亿个400多种的细菌在体内。

可能光看数字会觉得没有太多感觉，但是要知道我们作为一个地球总共才74亿人左右，而这只是一个人体内的菌群数量。可能有了这笔数量的钱后微博上信小呆才下半辈子下下辈子都不用工作了吧。

肠道菌群中这些细菌又分为有益菌与有害菌和条件致病菌三种。其中因为肠道菌群大量分布在肠壁上，为肠壁穿上一层保护甲，排除外界有害菌的入侵，也为有益菌在体内形成免疫体系而做出保护。

但是总有有害菌会入侵到体内，这也是我们体内有害菌的主要来源，他们可能是通过饮食，地域，生活习惯等等来进入我们的体内，对我们身体造成不良的影响。

 

目前在肠道菌群的研究中我们知道所有的慢性代谢性疾病、自体免疫疾病、神经系统疾病这些“肠源性疾病”都与肠道菌群的紊乱相关。