益生菌 第220页

    该研究第一作者、德国慕尼黑工业大学分子营养医学主席Martin Klingenspor说：“我们证明了肠道、大脑与褐色脂肪组织之间的联系，发现了这个控制能量平衡的复杂调节系统过去不为人知的一面。过去认为褐色脂肪只是一种加热器官的观点应该得到纠正，我们应该更多关注它在控制饥饿和饱腹感方面的作用。”

    在进食期间，肠道激素编码的信号会通过血液或在小肠中被激活的神经到达大脑。Klingenspor及其同事的研究表明，分泌素这种肠道激素（于1902年被首次发现，能够刺激胰腺分泌碳酸氢盐以帮助肠道中和酸性物质和消化大量的营养素）在饱腹感中的作用没有得到重视。

    在他们的研究中，注射分泌素的小鼠的食欲被抑制了。对小鼠注射分泌素还能够使BAT产生的热量增多。然而，具有灭活褐色脂肪组织的小鼠在注射激素时并没有经历相同的食欲抑制，这表明分泌素对BAT的作用导致了饱腹感。

    除了研究分泌素对小鼠褐色脂肪的影响，他们还测量了17名人类志愿者的分泌素水平。在芬兰的一项研究中，研究人员测试了志愿者们在整夜禁食的情况下和餐后30至40分钟时血液中的褐色脂肪组织耗氧量和脂肪酸摄入情况。研究人员发现，血液中的分泌素水平更高与褐色脂肪代谢活性更强之间存在相关性。

    Klingenspor说，在未来，我们能够充分理解分泌素与褐色脂肪之间的关系，从而通过食用特定的食物来刺激分泌素的产生。他说：“任何激活褐色脂肪生热作用的刺激源都可能诱发饱腹感。分泌素对营养素很敏感，因此食用正确的开胃菜有助于促进饱腹感，从而减少饭量和热量摄入。”

    他相信，褐色脂肪在控制饥饿和饱腹感方面有重要作用，所以它非常适合作为肥胖治疗研究的新靶标。通过分泌素靶向褐色脂肪为治疗肥胖和代谢疾病的营养学和药理学干预手段带来了希望。

    肠道菌群助力燃烧脂肪，延长健康寿命

    我们知道，减低热量摄入对身体的新陈代谢有重要的影响，它能够增加褐色脂肪的生成，并且延长健康寿命。而最近发表在《CellMetabolism》上的一篇研究表明，我们肠道中的这些居民在促进这些新陈代谢改善和脂肪褐化方面也起到了重要的作用。原来，它们“忍饥挨饿”的结果会导致合成脂质A的酶表达量下降，而脂质A是合成脂多糖（LPS）的重要原料。LPS水平会影响身体的先天免疫反应，对脂肪褐化和减少脂肪肝的形成都非常重要。未来，我们可能要依靠身体里这些居民的帮助来开发新的减肥疗法。

    肠道菌群还能治疗糖尿病？

    在我们的生活中，有时候因为某些疾病需要服用大量的抗生素。而对于我们肠道中的菌群来说，这些抗生素无异于灾难性的化学武器。高水平的抗生素使用会极大程度地降低肠道中菌群的数量，这会对我们的新陈代谢有什么影响呢？最近在《NatureCommunications》上发表的一篇研究中，索尔克生物研究所的研究人员以小鼠为模型对这种情况进行了研究。令人惊讶的是，研究人员发现，肠道菌群被抗生素清扫一空的小鼠的血糖水平下降，而且它们对胰岛素的敏感性升高了。2型糖尿病患者的重要特征是对胰岛素的敏感性下降和血糖水平上升。难道说抗生素是治疗糖尿病的潜在疗法？
“我们不建议使用抗生素治疗2型糖尿病。”这项研究的通讯作者说。他们的研究发现这些变化产生的原因是小鼠的肝脏功能出现了变化，下一步他们的研究方向是发现肠道中哪种微生物的变化导致了血糖调控的改变。这项研究有可能产生治疗2型糖尿病的疗法。

    益生菌可能无用，甚至有害，是真的么？

    最近在《细胞》发表的两项研究可以说引发了对益生菌功能的热烈讨论。一时间，“益生菌无用甚至有害”的报道在各大媒体出现。因为以色列的研究人员在其中一篇研究中发表的结果表明，服用的益生菌在人类肠道中可能无法扎根落户，因而可能不能对肠道粘膜中的菌群构成产生显著影响。不过仔细看看数据就会发现，其实参加试验的志愿者中，能够让益生菌扎根落户的人数并不少。总共15名志愿者中有6位志愿者在服用益生菌后，这些“外来人口”在它们的小世界中定居下来。这个比例其实也不低了。如同我们在这个世界上的生活一样，在一个新地方定居下来并不容易。尤其是这个地方已经住满了“原住民”的情况下。而且益生菌对人体健康的影响不一定需要在肠道中扎根才能实现，“益生菌穿肠过，疗效心中留”也可以是一种有益的作用方式。这项研究重要的意义不在于证明“益生菌”无用，而在于表明每个人肠道里的小世界都千差万别，先对自己的“小世界”有足够的了解才能最大程度地从益生菌中获益。

    对肠道菌群中的微生物种类和它们的功能进行细分和澄清，是目前的一大重要研究方向，能研发理性选择和设计的微生物组合，作为治疗疾病或者改善健康的疗法。未来对肠道菌群的研究或许能让不同种的微生物像现在世界里的人一样，每个人都有自己的独特之处，也都在这个世界上有他们的独特功能。

    此项工作正是在当今人体微生态研究及应用已经成为科学界和医学界广泛共识的大背景下顺势及时开展的。通过多中心及学术带头人们的临床科研工作，将有望进一步揭示人体微生态免疫的自然规律与特点，有望打破传统西药在人体抗菌消炎领域的垄断，为广大女性患者带来真正高科技安全有效的妇科产品。

    众多与会专家一致认为，妇科炎症的治疗过程中，一味地杀死致病菌已经成为过时的理论。真正科学的做法应该是杀死致病菌消除炎症同时，更应该有效保护生殖道残存的益生菌，为益生菌提供适宜的生存繁殖条件，从而有效修复阴道微生态免疫屏障。

    以前人类对健康的认识更多的停留在系统、器官、组织等这些宏观层面。然而，随着微生物学、细胞学、基因学、免疫学、分子生物学等现代科学的发展，人们已经不难理解，人体其实终究是由众多人体细胞和寄生在人体各种腔肠粘膜、皮肤腔道的益生菌细胞组成的共生体。这种共生体的健康状态即人体细胞是否会被另一类致病菌所伤害所表现的实质完全是一种微观细胞和分子层面的问题。可以说，人体就是一个由大量人体细胞、益生菌细胞及致病菌细胞等构成的细胞组合体。

    人体微生态的深入研究，正是基于我们已经清楚的认识到人体的上述特点而展开。

    我们不能再简单的把人体健康简单的理解为人体自身细胞、组织、器官、系统的健康，我们更应该看到人体自身出现问题，更多的是因为我们人体细胞的“保护友军”已经失去防御能力，导致我们人体细胞直接暴露在致病菌这个“敌人”面前。

    由于，以前我们的科学和医疗没有认识到这点，我们甚至简单的认为身体有问题就是人体细胞、组织、器官、系统出现了问题，加上我们粗暴的采用各种化学物、抗生素“轰炸”、“清剿”敌人，以致于杀敌一千自损八百甚至杀死自己的友军比剿灭的敌人还多，严重的破坏了人体自己的“防御系统”。当环境中敌人再次赶来时，在没有友军的防御系统防御情况下，敌人长驱直入，我们人体细胞的“大本营”再也无法抵抗。

    益生菌素是人体友军益生菌在利用人体提供的营养物质和适宜体温等条件下，代谢产生的分子物质。这些益生菌素就是友军益生菌帮助人体细胞抵御敌人的武器弹药。也是真正能做到精准识别敌人和自己的“武器弹药”，而不是那些敌我不分的“傻瓜炮弹”。

    益生菌素在妇科炎症的治疗应用方面，已经迈出了重要的一步。多家权威医院和学术带头人所联合开展的多中心临床研究无疑将从临床应用层面为益生菌素的应用提供更多更科学数据。

    不难判断，未来由益生菌素开发的除妇科生殖道感染以外其他各人体腔道及皮肤表面抗感染产品将会陆续诞生。从而揭开人类健康益生菌素时代新篇章。

    作为新一代抗癌“利器”，免疫检查点抑制剂是能够唤醒免疫系统抵抗肿瘤的新型药物，对癌症治疗具有显著疗效。目前，国际上已获批临床使用的疫检查点抑制剂主要包括：Yervoy（Ipilimumab）、Opdivo（Nivolumab）、Keytruda（Pembrolizumab）、Tecentriq(Atezolizumab)、Imfinzi（Duravulumab）、Bavencio（avelumab）。在肺癌领域，免疫疗法已被写入美国临床肿瘤协会（ASCO）临床实践指南，可作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案。其中，PD-1抑制剂Opdivo近期已在国内获批上市。

    然而，免疫疗法再好，也有一部分病人用后没有效果。

    研究者们曾经专注于寻找患者基因组中的的突变，并以此解释为何免疫检查点抑制剂药物治疗效果存在个体差异。但是过去的两年中，芝加哥和巴黎的研究人员发现免疫治疗的有效性取决于肠道微生物群中革兰氏阳性菌的存在，包括两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidus）、嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akermancia mucinophilia）和海氏肠球菌（Enterococcus hirae）。

    研究回顾

    2015年，通过小鼠实验，法国Gustave Roussy癌症中心的研究小组，首次指出癌症患者肠道微生物的组成，决定了以检查点抑制剂(CTLA-4、PD-L1)为代表的癌症免疫疗法的有效性。而来自芝加哥大学的Thomas Gajewski团队，也通过类似的方法，证明了双歧杆菌属有利于PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果。

    为进一步说明肠道细菌与免疫疗法间的紧密关系。2017年，研究团队分析了249名接受了抗PD-1免疫治疗的肺癌、肾癌等多种上皮性肿瘤的患者，其中有69名患者在免疫治疗开始之前或刚开始时，接受了抗生素治疗。

    结果发现，这些接受抗生素治疗的患者，在接受PD-1抑制剂治疗后，癌症很快复发，总体生存期（OS）比未服用抗生素的患者缩短了近45%！经进一步研究发现，一种被称作Akkermansia muciniphila的有益细菌的相对丰度与癌症患者对这种免疫疗法作出的临床反应相关联。而使用抗生素可导致肠道菌群紊乱，从而极大地影响免疫治疗的效果。

    2018年1月5日，美国Thomas Gajewski团队登顶《科学》封面，肠道微生物影响人类癌症患者免疫治疗效果再次得到证实。在对免疫治疗响应明显的黑色素瘤患者肠道菌群中，研究者鉴定出高丰度的长双歧杆菌、产气柯林斯菌和屎肠球菌，并发现在给无菌小鼠移植这些人类患者的肠道微生物后，能显著增强小鼠的肿瘤免疫应答和肿瘤控制。

    肿瘤专家迈克尔·卡斯特罗博士解释：“肠道微生物通过指导免疫细胞表达趋化因子受体，使免疫细胞可以追踪进入肿瘤微环境。免疫疗法的功效会因为抗生素消除细菌而被消除，也可以通过在实验室动物的肠道中放入这些细菌而产生。免疫治疗对缺乏这些革兰氏阳性菌的患者完全无效。此外，肿瘤患者对化疗和放疗的应答率也与微生物群的完整性有着微妙的联系。”

    卡斯特罗博士建议，肿瘤患者在临床治疗期间，应进行检测评估微生物群情况，并推荐益生菌（VSL-3）和益生元（菊粉和发酵食品）的组合来优化肠道微生物群。

    其实，人也是会吃便便的。下面我们一起来八一八人类“吃便便”的历史。

    你听说过黄龙汤吗？东晋葛洪《肘后备急方》，也就是启发屠呦呦提取青蒿素的古代医方，当中记载：用大粪久放之后发酵及沉淀，得到上清液，治疗重度肠道疾病。

    后来，到了16世纪，李时珍在《本草纲目》中也提到，口服陈年粪水上清液，可以治疗热症。

    “你去吃屎吧”这句损人的话，现在竟然可以治病！

    除了黄龙汤之外，还有比较著名的其他粪便来源的药品，比如五灵脂，就是一种会飞的啮齿动物——鼯鼠的粪便，是活血化瘀的药材。

    夜明砂是蝙蝠的粪便，望月砂是东北兔、华南兔等野兔的粪便，医典中也有入药的记录。

    国外也有粪便治病相关的英文文献报道。例如，在1958年，美国医生用粪水挽救垂死的患者。

    我们一般理解，“粪便”算是人类消化产生的废物，那为什么会用粪便来做药呢？

    其实，粪便做药，并不是因为粪便本身，而是因为粪便中含有大量的肠道微生物，这些微生物对于我们的健康非常重要。

    肠道是人体内菌群最主要的聚居地，一个20-30岁，70公斤，身高170cm的男性肠道内菌群重达1-2公斤，注意只是菌，不含便便。

目前我们所知道的肠道细菌大概有500-1000种。当然，除了细菌之外，肠道微生物中还包含有少量的病毒，真菌，古细菌和寄生虫什么的。

    刚出生的考拉宝宝，得先吃妈妈的粪便，才能有效地消化桉树叶。人也是一样的，需要依靠细菌消化食物。食物当中的纤维素，人体自身无法有效消化，主要依靠肠道微生物消化。我们每天所需的能量，大概有5%-10%是由细菌发酵产生的，还有很多B族和K族维生素，也是由肠道微生物合成的。还有胆汁酸，这种物质帮助我们代谢脂肪，也是在肝脏合成后在肠道被菌群代谢转变成种类更丰富的次级胆汁酸，再来发挥消化作用。

    除了消化之外，菌群影响我们什么生理活动呢？

    肠道菌群还和我们的免疫系统密切相关。因为我们的肠道是人体接触食物和微生物的一道屏障，这些微生物就像天然的疫苗一样，能够训练我们的免疫系统。没有肠道菌群的帮助，我们免疫平衡过程就没有办法正常建立。

    另外，我们在服用药物的时候，这些药物也会受到肠道菌群的影响，因为药物先要在胃肠道里过一遍，然后才真正进入我们的身体。

    举个栗子，在治疗糖尿病的时候，可能会用到二甲酸胍，以及我们非常熟悉的黄连素，也就是盐酸小檗碱。

    现在的研究表明，这些药物是通过影响肠道的微生物，来达到治疗的效果。但是反过来，肠道微生物也能影响药物的有效成分，从而影响药物的治疗功效。所以说，我们肠道菌群的作用是非常大的。

    肠道菌群有这么多作用，那万一这些细菌出了问题，会出现什么情况吗？

    人体是由我们和微生物构成的完整的生态系统，所以一旦肠道菌群失衡了，人体就会产生相应的疾病。我们可以调整肠道微生物，作为一种新的治疗疾病的方法。调整手段包括食物和药物，对于一些复杂的肠道菌群紊乱相关的疾病，还可以选择一种很简单也很粗暴的方法–粪便移植，即将正常人的粪便移植到病人的肠道内。

    不过说到这里，你也许会问，我们的胃里有大量的胃酸，我们在补充益生菌等肠道微生物的时候，菌群能够顺利进入肠道吗？

    在2012年的时候，科学家已经能从冷藏粪便中萃取无色无味的液体，它的效用跟新鲜的便便是可以媲美的。另外，目前粪便胶囊也研制出来了。所以，保证你能吃进去。

    另外，有些情况下，如果口服益生菌效果不好的时候，我们就要把菌群从肛门自下而上送进去（大家自行脑补一下这个场景），送到结肠，让它们在那里定植。别小看这个疗法，关键时刻，能救性命。

    有些人经常会产生不明原因的腹痛、腹胀、腹泻等症状，但肠道并没有明显的病变，这种叫肠易激综合征。之前美国的研究人员报道过一项粪便移植治疗13例难治性肠易激综合征患者的研究，结果有70%的患者能够获益。

    另外，在使用粪便移植治疗的疾病中，还有一种叫“艰难梭菌感染”。这种细菌感染是由于患者长期使用抗生素，导致肠道菌群失衡，导致“艰难梭状芽孢杆菌”成为肠道内的优势菌，进而产生大量毒素，引起腹泻。

    目前，美国每年至少有50万人因艰难梭菌感染而患上慢性、迁延性腹泻，致大约3万人死亡。对于其中20%的患者，所有抗生素都发挥不了治疗作用，而使用粪菌移植治疗，有效率可以达到80%以上。所以，鉴于临床上的有效性，美国FDA批准了粪便移植用于治疗这种疾病，这在FDA历史上是比较少见的。

    当然还有一部分患者没有明确疗效，还有很多研究工作需要开展。

    美国也在构建粪便银行，如果体检合格，贡献一次粪便，大约可以获得40美元的报酬。

    由此可见，保持健康的身体多么重要，保持健康的肠道多么重要！

    众所周知，心脏病的风险因素包括高血压、高胆固醇和吸烟等。但是这些因素很难用于预测年轻人、妇女，以及某些种族是否会患心脏病。糟糕的肠道菌群也可能是我们一直寻找的心脏病风险因素。

    评估心脏病或中风风险的方法之一是测量动脉僵硬度，但是它与高胆固醇或吸烟之间没有很强的关联，而与炎症密切相关。

    炎症是身体对损伤的正常反应，但如果反应过高时，不会对损伤产生反应，反而会引发多种疾病，比如关节炎和湿疹。研究表明，炎症程度越严重，心脏病风险和动脉粥样硬化风险就越高。

    最近，几项大型临床研究表明，炎症是心脏病和动脉硬化发生的一个关键因素。

    在一项研究中，服用一种减轻炎症的药物能够减少心脏病患者的心脏病发作次数，还能降低癌症风险。

    但我们如何在不用药物的情况下减轻炎症呢？避免肥胖和吸烟是一个好的开始。另外，肠道中的有益菌也能助我们一臂之力。

    改善我们的肠道菌群

    生存在肠道中的微生物对于防止多种炎症引起的疾病非常重要，诸如银屑病关节炎、糖尿病，以及包括炎性肠道疾病在内的肠道疾病。在所有这些疾病中，都可以发现缺乏健康肠道细菌多样性的情况，也就是说肠道中微生物的种类少。

    在这项研究中，研究人员发现动脉僵硬度越高的女性肠道中微生物多样性越低，而动脉健康的女性肠道中微生物多样性更加丰富。

    不仅如此，在动脉健康人的血液中，由微生物产生的某些有益物质水平也更高。这种名为吲哚丙酸的物质在过去已被证明可以预测发生糖尿病的风险较低。当饮食中含有更多的纤维时，肠道中的细菌会产生更多的吲哚丙酸。

    总体而言，大约有10%的动脉硬化可以由肠道微生物及其产生的物质来解释。相比之下，胆固醇水平、吸烟、糖尿病和中度肥胖只能解释2%的这一心脏病风险指标。

    这非常令人兴奋，因为，与无法控制的遗传风险不同，肠道微生物及其产生的物质是可以改变的。影响肠道菌群的一种方法是食用有益菌。这可以通过益生菌或补充剂来实现，也可以通过粪便移植。

    这种方法已经在一项初步研究中对糖尿病起了作用。科学家们将健康人的肠道微生物移植到糖尿病患者体内。几周之后，糖尿病症状得到了改善，其肠道菌群也发生了变化。这种研究也可以针对心脏病和其他疾病开展。

    另一种方法是改善饮食。当我们食用富含膳食纤维（水果、蔬菜以及全麦面包、坚果、燕麦、豆类和黑巧克力）的食物时，肠道中的有益细菌就会生长。

    肠道微生物和健康之间存在关联对我们来说是个好消息，因为我们可以通过某些方法来改善肠道微生物多样性，最终改善我们的健康。