蛋白质的乙酰化在1963年就已经被发现,但直到近20年才开始为人们所重视,其中最常见的是组蛋白的乙酰化[13]。组蛋白是一种高度碱性的球状小蛋白质,具有从核小体核心颗粒突出的灵活的N末端,容易受到翻译后修饰(post translational modifications,PTMs)的影响[14]。与DNA甲基化相似,翻译后组蛋白修饰不影响DNA核苷酸序列[15]。组蛋白PTMs具有多种形式,包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等[15]。其中组蛋白乙酰化与过敏性疾病的研究报道最多见。组蛋白乙酰化可中和带正电荷的赖氨酸残基、打开染色质促使DNA更容易与其他蛋白因子接触[14]。组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDACs)可以靶向许多其他蛋白质,包括一些与过敏性疾病密切相关的转录因子,如GATA-3(GATA binding protein 3,GATA结合蛋白3)、FOXP3(Forkhead protein 3,叉头蛋白3)、糖皮质激素受体和NF-κB(nuclear factor κB,核因子κB)等[12]。Vidali等[16]首先证明了组蛋白在赖氨酸残基的ε-氨基上被乙酰化,随后又进一步提出丁酸盐是HDACs的抑制剂,第一次表明了小分子物质可以通过表观遗传修饰改变细胞功能。
过敏性疾病患者中部分细菌发生了改变,例如梭菌属(Clostridia)和硬壁菌(Firmicutes)[17]。梭状芽胞杆菌通过产生具有表观遗传活性的免疫调节分子(如SCFAs)抑制HDACs,增强组蛋白H3在启动子和Foxp3基因座保守非编码序列的乙酰化,促进Treg细胞(regulatory T cells,调节性T细胞)极化,抑制过敏反应[18]。在过敏性炎症小鼠模型中,丁酸通过抑制HDACs抑制2型先天淋巴样细胞的增殖,并减少促炎性Th2型细胞因子以及GATA-3的表达[19]。表皮葡萄球菌通过发酵甘油产生乙酸及丁酸,后者通过抑制HDACs调节基因的表达,而丁酸衍生物BA-NH-NH-BA,同样作为一种HDACs抑制剂,通过诱导人角质形成细胞中组蛋白H3赖氨酸9(AcH3K9)的乙酰化而发挥作用。BA-NH-NH-BA可以降低AD(atopic dermatitis,特应性皮炎)患者中金黄色葡萄球菌诱导的促炎白细胞介素6的产生,并显著降低金黄色葡萄球菌在小鼠皮肤中的定植,从而改善AD症状[20]。SCFAs水平的降低与过敏性疾病有关,增加SCFAs水平可以抑制HDACs,增加p70 S6激酶的乙酰化和rS6的磷酸化,调节Th17、Th1和IL-10+ T细胞生成所需的mTOR途径,进而改善呼吸道上皮屏障功能并减轻疾病症状[21]。而与之相反的是,有学者发现皮肤常驻菌痤疮丙酸杆菌在无氧环境中产生的丙酸和戊酸通过抑制角质形成细胞HDAC8和HDAC9的活性,提高TLR2/6(Toll like receptor,Toll样受体)介导的炎症因子的表达,破坏表皮的免疫耐受[22]。除上述SCFAs外,支链脂肪酸(异丁酸、异戊酸)、酚类化合物(苯丁酸、苯乙酸、苯丙酸)、硫化氢等多种菌群代谢产物也参与HDACs的调控[23]。组蛋白乙酰化是多种细菌代谢产物对过敏性疾病进行表观遗传修饰的主要方式,加快其临床转化应用有望改善过敏性疾病的治疗现状。
DNA甲基化是目前研究最充分的一种表观遗传修饰形式。苯乙酸、4-羟基苯甲酸酯、硫化氢、维生素B2、B9、B12、胆碱、甜菜碱、α-酮戊二酸、叶酸等细菌代谢产物可通过调节DNA甲基化来调控宿主的染色质状态和功能,从而调控其生理和健康状况[23]。Petrus等[24]发现牛奶过敏患者存在DNA高甲基化。另外,一些环境因素如产前母亲吸烟或产前产后的空气污染等也会导致与过敏性疾病有关的DNA甲基化[25-26]。过敏性疾病患者的EWAS(epigenome-wide association study,全表观基因组关联研究)表明DNA甲基化特征可以将过敏患者(季节性过敏性鼻炎)与健康对照受试者分开,并且与基因表达特征相比有着更高的辨别能力[27]。因此,DNA甲基化可以作为过敏性疾病的一种早期检测手段或者诊断技术。Paparo等[28]对30例牛奶过敏儿童进行的一项双盲、安慰剂对照、口服激发试验发现,鼠李糖乳杆菌可以通过重塑肠道菌群使产丁酸细菌大量增殖,丁酸进一步抑制HDAC 9/6的活性,导致Foxp3的去甲基化。而抗原特异性Treg细胞是诱导和维持对抗原的耐受性所必需的。对FOXP3特异性Treg细胞去甲基化区域(TSDR)的去甲基化,则是稳定维持Treg细胞抑制特性的先决条件[29]。Worthley等[30]发现SCFAs浓度与LINE-1的DNA甲基化程度成正相关,而后者影响直肠黏膜上皮细胞的增殖。目前关于菌群代谢产物通过DNA甲基化表观调控过敏性疾病的研究较少,仍需要更多更深入的研究阐释其作用及机制。