益生菌 第186页

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你知道吗，中国被称为「肝癌大国」，全球每年的新发肝癌病例100万例中，我国新增肝癌病例数就占一半以上！我国肝癌发病情况严重，不仅体现在患者基数大，也包括肝癌恶化的程度。

据国家癌症中心发布的中国最新癌症数据，肝癌在中小城市男性中发病率和死亡率均排到前三位，而在大城市男性中死亡率仅次于肺癌。

而江苏、广东等沿海省份，都是肝癌的高发区域，平均每10万人中就有60人患癌。

中山大学孙逸仙纪念医院华南肝胆医院创始人王捷教授表示，在临床上遇到的病人中，有将近80%以上已经属于中晚期；而在邻国日本，肝癌患者往往都是偏早期。

「他们外科医生做的肝癌平均大小只有三公分左右，而我们做的基本上都在五公分到四公分之间，这在临床上已经有很大差别。」

因此我国肝癌防治的宣传教育程度还远远不够，只有当公众了解了肝癌，才能真正引起重视，肝癌的高危人群也才能更加注重自身的预防。

哪些人群属于肝癌的高危人群呢？

王捷教授表示，以下几类人群都具有容易诱发肝癌的风险，包括：

有乙肝感染背景；

长期饮酒过量；

有长期吃腌制品（咸鱼、咸菜）的饮食习惯；

食用污染霉变、产生黄曲霉毒素的食物；

饮用不干净，经受污染的水源；

超过45岁以上的男性；

生活习惯差、日夜作息颠倒；

长期工作压力过大、过度紧张焦虑的人群。

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以上人群如果发现自己特别容易疲劳、睡眠质量很差、生病恢复也比较慢的情况下，就要考虑可能肝脏功能出现了问题，此时最好到医院做相关的检查，帮助及早发现病变。

王捷教授提醒，「临床很多遇到的病人，都是出现腹痛、腹胀、消化不好和体重下降这些明显症状后，才来医院就诊，而这时候肝病往往已经到进展期，治疗难度已经提升。」

肝癌的不同阶段症状要分清

肝癌早期症状不明显，具有很强的隐匿性，究竟肝癌是如何发展的呢？每个阶段的症状特点又该如何判断？

王捷教授指出，肝癌过程确实阶段性不明确，但是也有一些病变特点可以把握。

首先在乙型肝炎发生的急性期阶段，消化系统会受到影响，出现发烧、炎症等表现；

在肝炎后期会出现慢性期，也被称为代偿期，此时身体各方面会出现一个静止状态；

到最后肝功能改变，出现如消瘦、腹胀、腹水等加重症状，同时可能会有一些血管的急性改变，静脉中会出现血栓等等；

如果到了完全失代偿期，精神上会出现恍惚，发生时空认知障碍等症状。

另外，王捷教授强调，肝炎患者一定不能饮酒，研究证明肝炎饮酒人群发生癌变的几率是不饮酒人群的6～8倍，酒精会直接促进肝癌的发生发展。

如何才能早期发现肝癌？

要想早期发现肝癌，王捷教授表示，一定要重视体检！

正常人群普通针对身体各个方面重要器官，一年做一个相对的检测即可；但是如果是肝癌高发人群，检测要有所侧重于肝病背景。

应该在体检项目中加上不常有的「甲胎蛋白检测」和「B超检查」，这两种手段可以帮助发现肝癌。

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生活中有很多人或多或少地存在口气问题，未免尴尬很多人甚至不敢开口。

中医认为，口臭源于心脾之火太过，心包经积热日久，灼伤血络，或由脾虚湿浊上泛，熏蒸于口舌咽喉所致。

大陵穴为心包经输土穴，为该经的子穴。根据中医“实则泻其子”的原则，因此大陵能清泻心火；另心包经还“历络三焦”，大陵穴本性属土，大陵穴还泻脾胃之热，治疗心脾之火上攻所致的口臭。

临床上还经常与水沟穴(人中穴)配合应用效果更好。正如《玉龙歌》言：“口臭之疾最可憎，劳心只为苦多情，大陵穴内人中泻，心得清凉气自平”。

临床上，大陵穴还可以治疗臂手挛急疼痛。大陵穴由于其位于掌后两筋者陷中，其循行和掌长肌腱及前臂深浅屈肌(肌腱)位置一致。

经筋以其独特的结聚散络分布形成，循行于四肢躯体，构成经络体系中的筋肉体系。经筋又有刚柔之分、阴阳之别，柔经属阴，多分布于四肢内侧，刚筋坚强有力，柔筋纤软和缓。

正常情况下，刚柔相济维持人体的屈伸拮抗运动。阴阳刚柔之筋失调，则阴急则俯不能伸。

刺激大陵穴能疏通心气，使心阳得以温煦机体，机体阴阳气血得以充养，筋骨得养，从而恢复人体正常的运动机能，挛急疼痛得治。

 取穴方法 ：大陵穴位于手掌和手臂交界处，当弯曲手腕时，在腕部会出现横纹，第2条完整横纹的中点，两肌腱之间便是此穴。

操作方法

首先，用左手拇指尖端按压右手大陵穴，垂直用力，向下按压，按而揉之；

然后屈伸活动右手腕关节，让刺激充分达到肌肉组织的深层，产生酸、麻、胀、痛、热和走窜等感觉，其强度应以病人能耐受为度；

持续数秒后，渐渐放松，再用轻揉局部，如此反复操作；左右手交替进行。

注意事项

少食大蒜、洋葱、烟酒等刺激食物。

多吃蔬菜、水果，保护齿龈。多吃粗纤维类食品、多饮水，防止便秘。

平时可饮用适量茶水，既可以清热去火，又可以清洁口腔，改善口臭症状。

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很多人吃水果喜欢吃偏酸的，认为越酸的水果维生素C含量越高，越有益健康。真是这样吗？

01

确实，某些吃起来很酸的水果维生素C含量比较高，比如沙棘和酸枣，沙棘每百克含维生素C204毫克，酸枣每百克含维生素C900毫克。

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然而有很多水果也不符合这个规律，比如柠檬跟鲜枣比酸度，肯定是柠檬吃起来更酸，但柠檬的维生素C含量只有每百克22毫克，而鲜枣的维生素C却高达每百克243毫克。

甜甜的蜜枣维生素C含量也高于柠檬，每百克55毫克。

酸酸的杨梅维生素C含量只有9毫克/百克，青梅几乎不含维生素C。

03

为什么会这样呢？这是因为水果的酸度主要取决于其中有机酸的含量，包括柠檬酸、苹果酸、酒石酸等，跟维生素C的关系不大。

04

水果的“糖酸比例”决定了它吃起来偏甜还是偏酸，如果含糖量高而含酸量低，那吃起来就甜甜的；相反，如果含酸量高而含糖量低，那就是酸果子了。

05

蔬菜也是一样，大多数都不酸，但很多蔬菜的维生素C含量很高，甚至高于水果。

比如：

小红辣椒维生素C含量高达144毫克/百克

柿子椒72毫克/百克

芥蓝76毫克/百克菜花61毫克/百克

均高于橙子（33毫克）、柑橘（28毫克）等公认的富含维生素C的水果。所以，补充维生素C并非只能靠吃水果，多吃蔬菜也可以。

总结一下：水果的酸度跟所含的维生素C并不呈正比，吃水果时完全没必要为了“假想的营养”委屈自己的嘴巴，营养跟好吃是可以兼得的！

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人体每时每刻都在进行新陈代谢。

机体不断地吸收各种营养成分，并产生一系列人体不需要的废物和有害物质。

肾脏将这些有害物质通过尿排出体外，以调节机体水、电解质和酸碱平衡，保持生命活动的正常进行。

所以要保持健康、延缓衰老，应该保护好肾脏功能。

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控制盐的摄入

摄入盐分过多易引发高血压，而高血压病是慢性肾衰的主要原因之一。摄入太多，肾脏的负担就加重，会导致肾脏高滤过，久而久之会加速肾脏疲劳，引发肾损害。

多喝水

日常养成多喝水的习惯可以冲淡尿液，让尿液快速排出，缩短代谢毒素在人体的存留时间。不仅能预防结石，还能避免肾脏受损。

控制血压

长期血压高可导致肾小动脉硬化。肾功能减退时，可引起夜尿，多尿。因此要按时服用药物控制血压。

忌空腹喝茶

早起空腹先喝杯茶是很不健康的生活习惯。茶叶中含有大量的咖啡碱，有利尿作用，空腹喝茶会加重肾的负担。

忌憋尿

憋尿会增大膀胱内压力，长期的经常性憋尿不仅损伤肾脏排泄废物的代谢功能，尿液中的细菌可能会导致尿路感染，危害肾脏健康。

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最近朋友圈被《流感下的北京中年》刷屏，短短29天，作者的岳父就从住院到肺炎，再到 ICU、插管、人工肺，最终还是不治。

文章很长，感触很深，看病住院，到处需要托关系找熟人，看病要找认识的医生，入院要找领导，输血要发动周边的亲朋好友捐血。。。

因为生命的逝去，我感到心痛，对于描述的医疗届的现状，我也在思考，中国人看病难、看病贵，这是不争的事实，中国人多，医院的病人尤其多。

我们不能改变医院的现状，但是我们可以改变自己：

01

锻炼身体

锻炼身体是以发展身体，增进健康，增强体质，调节精神和丰富文化生活为目的的身体活动。自古以来，人类就模仿劳动、格斗、生活中的各种动作以及自然界的某些现象和动物的动作，作为锻炼身体的内容和方法。锻炼身体可以增寿，强健体魄，可以提高新陈代谢，让器官更快的更新，减少疾病的发生；还可以提高免疫力，对抗疾病；还可以改善体型，还可以放松神经，缓解疲劳；还可以交朋友使性格开朗，提高自信，打开胸怀。

02

及时接种疫苗

疫苗接种，是将疫苗制剂接种到人体内，使人体获得抵抗某一特定或与疫苗相似病原的免疫力，借由免疫系统对外来物的辨认，进行抗体的筛选和制造，以产生对抗该病原或相似病原的抗体，进而使受注射者对该疾病具有较强的抵抗能力。

在很多人意识里，成年人不需要接种疫苗，其实不然，接种疫苗不是婴儿的专利。世界卫生组织（WHO）指出，对于流感病毒目前没有特别有效的抗病毒药物，接种疫苗是目前最有效的预防和控制流感的措施之一。不过，据统计，目前每年疫苗的接种率仅为2%。

所以需要对疫苗有新的认识。接种了流感疫苗，并不意味就不会得感冒。流感疫苗只针对流感，只会对流感病毒产生抗体，并不针对普遍感冒。另外，接种了一次流感疫苗并不代表“终身受益”。因为流感病毒种类很多，变异很快，几乎每年都要发生改变，而每一年引起流感的病毒也是不相同的，且不同变异株所诱导的抗体对不同毒株无交叉保护作用或交叉保护作用弱。每年的疫苗只能包含3至5型，能恰好应对流行株的血清型还很难。流感疫苗的预防效果也达不到百分百，而流感的隐性感染可能达到80%到90%，可能导致人们感到预防效果不明显。不过，对于65岁以上老年人和有慢性阻塞性肺疾病等基础病的患者，特别推荐冬季前接种流感疫苗。

03

境外就医

随着我国国民收入水平的不断提高，国内外信息交流的逐步增多，越来越多的内地居民开始在世界范围内寻找更好的医疗资源，只要条件允许，国内患者也能赴海外享受先进发达的医疗服务。

医疗服务有着显而易见的优势：一是高超的医疗技术；二是先进的医疗设备；三是责任意识强，具有敬业精神的医生；四是公平、规范、专业的医疗服务；五是明显优于国内的医疗环境和配套设施；六是特有的临床治疗药物。

有优势的结果就是医疗费用高，其中，美国的医疗费用是最高的，以癌症为例，美国一般需要50万美元，是中国的6倍，英国、香港其次，是中国的3倍，再便宜的是德国，是中国的1.5~2倍，新加坡比德国还要便宜些。

04

配置境外医疗险

用1000万的资金解决1000万的问题叫有钱，用2万的资金解决1000万的问题叫智慧。所以选择一份适合自己的境外高端医疗保险，每年只需几千块钱就可以轻松解决几千万的境外高端医疗费用，享受境外先进的医疗技术和优质的医疗服务，爱自己也爱家人。

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人们的肠道中存在着大量微生物，正常粪便中有超过三分之一的物质是这些微生物的菌体。肠道菌群中不同菌种所占的比重，以及每个菌种所处的不同生活状态，都可能反映乃至影响“主人”的健康状态。

当前，肝硬化已成为备受重视的全球性疾病。肝脏通过肝门以及胆汁分泌系统与肠道相通。肝硬化会对肠道微生物造成什么影响，而肠道菌群的变化，又如何左右肝硬化的病情发展？浙江大学第一附属医院感染性疾病诊断与治疗国家重点实验室的李兰娟院士与其团队，对肝硬化和肠道菌群的关系进行了深入的研究，确定了15个特异指示肝硬化发病的标志基因。这些高特异性标志基因的发现，可能为肝硬化的临床检测提供了新的手段。研究论文于近日发表于《自然》（Nature）上。

以人类肠道宏基因组计划（Metagenomics of the Human Intestinal Tract consortium, MetaHIT）所提供的研究方法为基础，研究者选取98个肝硬化病人和83个健康人对照组的肠道菌群作为样本，对其中微生物菌群宏基因组进行了研究分析，并成功构建了相应的基因目录。研究的样本来源都为中国汉族人。

研究者利用肝硬化患者肠道菌群的基因组构建了含2688468个基因的基因目录，并将此目录与三个已有的肠道菌群目录——人类肠道宏基因组计划目录、美国国家卫生研究院人类微生物组工程（The US National Institutes of Health Human Microbiome Project, HMP）目录和二型糖尿病肠道菌群宏基因组（type 2 diabetes, T2D）目录——进行了比对分析。研究者发现，与其他三个基因目录相比，有794647个基因是肝硬化病人肠道菌群宏基因组中特有的，这表明肝硬化患者肠道菌群的种类发生了特异性变化。

为了进一步探明菌群宏基因组变化的原因，研究者对肠道菌群中菌种进行了分析。研究发现，相比于健康个体，肝硬化患者的样本中拟杆菌门的菌种数量减少了，但梭菌门和变形菌门的菌种数量增加了。此外，肝硬化患者的肠道菌群中有20种菌种数量增加，其中4种是链球菌（Streptococcus），6种是韦荣氏球菌（Veillonella）。另外有19种菌种数量减少，其中12种是拟杆菌，7种是厚壁菌。这些结果提示，链球菌和韦荣氏球菌可能在肝硬化病情发展中扮演了重要的角色。

随后，研究者使用物种宏基因组分析法（metagenomic species, MGS），再次对25位肝硬化病人和31位健康对照者的肠道菌群进行了分析比较，用另一种方法验证了肠道微生物菌群变化与肝硬化之间的相关性。此外，他们还惊奇地发现，肝硬化病人肠道中多了一些通常存在于口腔中的病菌。研究者推测，由于肝硬化患者的胆汁分泌情况发生了变化，肠道可能更易于被外来细菌入侵。这些外来菌种会打破正常肠道菌群的平衡，扰乱肠道微生物环境，进一步影响病人的健康。

最后，研究人员鉴定发现，肝硬化病人肠道菌群中，参与氨合成代谢的基因存在异常。肝性脑病是肝硬化病人常出现的并发症，此病症的标志性特征就是高血氨。而当肠道菌群产生过量的氨，就可能提高病人的血氨浓度。如果能针对性地降低肝硬化患者肠道菌群产氨的能力，或许能开辟治疗肝性脑病的新思路。

为了进一步了解此项研究背后的故事，果壳网对文章的通讯作者、传染病学专家李兰娟院士进行了采访。

果壳网：最初是什么契机让你开始研究肝硬化和肠道菌群之间的关系？

李兰娟： 肝硬化患者常有内毒素血症及自发性腹膜炎等并发症，如肝硬化是否存在肠道微生态失衡及程度如何，有无肠道定植抗力的改变，肠道微生态变化与内毒素血症之间的关系如何，及其在肝硬化发病机理中有何作用等诸多问题还不清楚。另一方面，广谱抗生素的应用并不能完全解决血液科、呼吸科及ICU病人的感染问题，甚至会加重疾病的进展。抗生素的滥用还会导致细菌耐药的增加，甚至出现无药可用。因此，维持微生态的平衡成为治疗疾病的新理念。为探究这些问题，我们对微生态的临床及基础进行了系列研究，并进一步研究了肝硬化与肠道菌群之间的关系。

果壳网： 在中国，肝硬化的现状是怎样的？此项研究在肝疾病诊断方面的重要意义？

李兰娟：肝病是威胁世界人口健康的重要疾病。我国肝病患者众多，仅慢性乙肝患者就有2千万，每年因肝病死亡近50万人。肝硬化在我国发病率较高，我国有病毒性肝炎及脂肪性、酒精性、药物性、免疫性肝病等患者逾一亿。肝硬化是由急慢性肝损伤所致的进行性肝病，包括酗酒、过度肥胖及肝炎病毒感染。肠道微生态失衡尤其是菌群移位及代谢产物通过肠粘膜屏障与肝硬化进展有关联。不过，与肝硬化进展相关的肠道微生物的系统发育及功能成分的变化还不清楚。

有研究表明，肠道微生物的改变在终末期肝硬化并发症中起重要作用，会诱导早期肝脏疾病及促进肝损伤，但肠道菌群与人肝脏病理之间的明确关联仍然未知。我们的研究首次发现肝硬化患者口腔菌移位至肠道，这在肝硬化发生发展中或许起了重要作用。同时，我们发现了15个高特异性和灵敏性的微生物基因，建立了预测疾病的模型，今后不仅有助于肝硬化诊断，还能用于肝硬化疗效的评估。

果壳网：这项研究对大量基因进行测序和分析，在基因分析的过程中，你们遭遇过最困难事情是什么？

李兰娟： 阐释和解析基因组远比获得基因有更大的挑战，高通量测序产生的海量数据以及对这些数据背后隐藏的生物信息的深度挖掘是关键。现有的生物信息数据库的不完整性，对我们的信息分析起到一定的限制性作用。另外，因为宏基因组学是个新兴的学科，基因组信息分析挖掘方法及生物计算软件分析工具不完善等问题，是都会阻碍基因分析的结果。

果壳网：相对于健康被试的肠道菌群，肝硬化病人的肠道菌群主要发生了什么变化？这些菌群变化是肝硬化导致的结果还是共同诱发肝硬化的前提？

李兰娟：在属的水平上，相对于健康对照组的肠道菌群，肝硬化病人组肠道菌群主导菌属——拟杆菌属在肝硬化组含量明显减少。韦荣球菌属、链球菌属、梭状芽孢杆菌属及普氏菌属在肝硬化组中含量增多。在种的水平上，肝硬化组含量增加的最多的20种，4个属于链球菌属，6个属于韦荣球菌属。

在本研究构建的基因集当中，有75245个基因在肝硬化患者和健康人志愿者中呈现显著差异，可以聚类到66个基因簇，其中在肝硬化患者中富集的是28个基因簇，健康志愿者中富集的是38个基因簇，菌群的变化很可能是肝硬化导致的结果。

肝硬化患者肝脏合成、代谢功能下降，门脉高压等导致上消化道出血、自发性腹膜炎及肝性脑病等并发症，从而诱发肠道菌群失衡，失衡的肠道菌群同时又促进了自发性腹膜炎、肝性脑病等并发症的发生。肠道菌群与肝脏疾病相互影响，促进疾病的发展。

果壳网： 通过调节肠道菌群来治疗疾病的可行性高吗，所遇到的主要问题是什么呢？

李兰娟：通过调节肠道菌群来治疗疾病，是全世界最新研究的一个热点，调理个人的肠道菌群达到有益菌增多，有害菌去除的结果，有些报道已经提到。调理菌群确实达到一种改善效果，若要达到治疗的目的，还需要长期的实验和动物模型来验证。

我们的研究首次建立了世界上第一个肝硬化肠道菌群基因集，确定了健康人和肝硬化患者相关的肠道菌群的群落结构及功能成分特征，在健康人中富集且具有抗炎性基因簇柔嫩梭菌、通过产生丁酸盐促就肠道健康的陪伴粪球菌，从肠道菌群发生紊乱的角度揭示肝硬化发生发展的机制，对于调节肠道菌群治疗疾病具有指导性意义。所遇到的主要问题在于需要严格标准化后才能被推广，如健康的菌群来源过程中如何严格筛选，对于不同来源的益生菌植入某类人是否存在免疫反应的风险也是未知的。

果壳网：是否有计划基于现阶段成果展开临床检测或治疗方面的尝试？

李兰娟：我们这个研究是基于973计划项目的支持上进行的，对于后期的实验进展也是基于现阶段研究成果上出发的，这个计划书本身就是研究肠道菌群和感染性疾病之间的关联，找到与肝病等感染性疾病密切相关的细菌功能基因，并在相应的动物感染模型中验证该基因功能，揭示供体菌群中发挥重要作用的关键细菌及其基因的功能。后期主要是通过微生态的干预，探索肝病感染的微生态防治的新思路与机制。（编辑：Calo）

参考文献：

1. Nan Qin, et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature, doi: 10.1038/nature13568

作者：昀皓
链接：http://www.guokr.com/article/438867/
来源：果壳

德国研究人员最新发现，肠道菌群会影响到大脑的免疫系统，可能还与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症等脑部疾病密切相关。

德国弗赖堡大学医学院1日发布新闻公报说，研究人员首次在动物实验中发现，实验鼠肠道细菌可控制大脑内小胶质细胞的成熟过程及其功能。

小胶质细胞具有修复受损脑组织的特殊功能，被称为“脑内医生”。多项研究表明，小胶质细胞在帕金森氏症及阿尔茨海默氏症等疾病中扮演重要角色。然而，科学界目前尚不清楚小胶质细胞的成熟及激活过程。

研究人员在动物实验中发现，无菌环境中长大的实验鼠大脑中可见萎缩、不成熟的小胶质细胞，其对大脑内的炎症刺激几乎没有反应。同样，给普通实验鼠喂食4周可杀死肠道细菌的抗生素后，实验鼠脑部免疫应答受到抑制。研究人员普林茨认为，这说明肠道细菌与大脑中的小胶质细胞间存在持续的信息流。

研究人员发现，在肠道菌群分解膳食纤维、奶制品等食品时，会产生一种短链脂肪酸。这种脂肪酸会作为信使物质，通过血液循环到达大脑，帮助小胶质细胞快速有效地应对炎症反应。

实验表明，肠道菌群会影响小胶质细胞的生长，这体现出均衡膳食对大脑健康的重要性。研究人员表示，这种作用机理也可能适用于人类，但肠道菌群对人类大脑究竟有多大影响，还有待进一步研究。

这项研究成果发表在《自然神经科学》杂志上。

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导  读

我们在出生时就会从母体上“捎带”一些肠道菌群，出生后，周围环境的细菌也会成为肠道菌群的一部分。每个人的肠道中都有500-1000个不同种类的肠道菌群，总数大约有10万亿。近年来，肠道菌群的相关研究如火如荼，人们惊奇地发现，这些存在于肠道的微生物与睡眠、免疫、肥胖、心血管疾病甚至癌症等生理病理过程息息相关。5月16日，著名国际期刊《Nature》连发两文，指出肠道菌群不仅可以影响神经退行性疾病，在某些特定情况下还可能导致白血病！

1. 肠道菌群在神经系统搞的事——与大脑“深入交流”

小胶质细胞(microglia)是神经胶质细胞的一种，相当于脑和脊髓中的巨噬细胞，是中枢神经系统(CNS)中的第一道也是最主要的一道免疫防线。无数临床上和神经病理学研究表明激活的小胶质细胞在如帕金森病，多发性硬化和阿尔兹海默症等的神经退行性疾病的发病机理中起到十分重要的作用。在《Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites》一文中，美国哈佛医学院等机构的研究人员指出神经退行性疾病可能受肠道内共生微生物与大脑细胞作用的影响。他们确定了介导小胶质细胞和星形胶质细胞交流的关键分子，明确了肠道微生物代谢物影响小胶质细胞和星形胶质细胞的致病活性和抑制CNS炎症的途径。

研究人员对部分多发性硬化症（MS）小鼠喂食了一种不含色氨酸的食物，结果显示这些小鼠的小胶质细胞产生了VEGF-B，而VEGF-B激活了星形胶质细胞，导致小鼠表现出了更多的MS症状。当食物中添加色氨酸后，小胶质细胞则释放了TGFα，抑制了星形胶质细胞的活性并改善了动物的健康。这就表明由共生菌群产生的色氨酸微生物代谢物可控制小胶质细胞的活化和TGFα和VEGF-B的产生。

色氨酸微生物代谢物对TGFα和VEGF-B的影响

接着研究人员对MS小鼠模型产生的TGFα和VEGF-B进行研究。TGFα和VEGF-B由小胶质细胞分泌，他们发现TGFα可与星形胶质细胞中的ErbB1受体发生作用，从而限制其致病活性和MS的发展。相反，VEGF-B则能触发星形胶质细胞中的FLT-1信号传导，导致MS恶化。同时VEGF-B和TGFα也参与人小胶质细胞对星形细胞的作用。此外，他们发现CD14+细胞中TGFα和VEGF-B的表达也与多发性硬化病变的发展相关。

另一方面，过往的研究表明，色氨酸微生物代谢物可与芳基烃受体（AHR）相互作用，而小胶质细胞中也存在AHR，因此AHR或许是动物肠道微生物释放的代谢产物作用于小胶质细胞的关键受体。研究人员通过小鼠AHR缺失的对照实验确认小胶质细胞可通过AHR接受肠道微生物传递的信号，而且AHR可调节TGFα和VEGF-B的产生，进而影响炎症水平。

就此，肠道菌群对神经退行性疾病的调节机制已趋明了。最终研究人员还在实验室培养的人类小胶质细胞、星形细胞以及MS组织样本中证明了色氨酸代谢物、AHR、TGFα和VEGF-B的作用，从而指出肠道微生物和与之信号对接的细胞或可成为疾病治疗的靶点。

AHR调节小胶质细胞TGFα和VEGF-B

2. 肠道菌群与白血病——“帮凶”当得不亦乐乎

白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。近期有研究发现TET2基因突变在DNA去甲基化修饰、表观遗传调控及骨髓造血中扮演着重要角色，这一突变会给造血干细胞带来额外的生存优势，且容易恶化，与部分白血病的发病有关。但是，芝加哥大学医学院的研究人员却在研究TET2突变影响白血病发病机制时发现只有50%-75%的TET2突变小鼠出现白血病症状，说明TET2突变仅仅是白血病的诱因之一，而不是唯一的因素，并发现肠道菌群在白血病的发病中扮演了某种关键角色。

研究人员通过定量分析，在TET2突变小鼠的外周血液、肠系膜淋巴结以及脾脏中找到了细菌16S rRNA的存在，而进一步的细菌培养证实了这些细菌包括乳酸杆菌（Lactobacillus）等肠道菌群。进一步的验证实验中，研究人员对实验小鼠使用了抗生素和IL-6抑制剂，成功逆转了小鼠在白血病发作前的骨髓增生，另一方面，无菌环境下出生的小鼠即使存在TET2突变，也没有发生骨髓增生。这就明确地证明了肠道菌群在白血病发病过程中具有举足轻重的作用，也就是说，肠道菌群可以成为TET2突变的帮凶，导致白血病发病。因此，肠道菌群水平和IL-6水平或许可以成为白血病治疗的契机，成为所有白血病患者的福音。

肠道菌群对TET2突变白血病的影响

随着研究的深入，肠道菌群相关研究快速成为热门头条，吸引了生物医学界的大量目光。肠道菌群在长期的进化过程中，通过个体的适应和自然选择，实现了菌群中不同种类之间，菌群与宿主之间，菌群、宿主与环境之间的动态平衡，形成了一个互相依存，相互制约的系统。这个系统可影响体重和消化能力、抵御感染和自体免疫疾病的患病风险，还能控制人体对癌症治疗药物的反应。相信随着肠道菌群系统进一步深入研究，会有更多惊喜等着我们。

参考文献：

1.Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites

2.Microbial signals drive pre-leukaemic myeloproliferation in a Tet2-deficient host

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文献概况

题目： Microbiota-DerivedBacteriocin Targets the Host to Confer Diarrhea Resistance in  arly-Weaned Piglets.

作者：Jun hu,Libao Ma,Yangfan Nie等

杂志： Cell Host &Microbe

影响因子：17.872

发表日期：2018.12.12

1 研究背景

早期断奶策略缩短了猪的屠宰周期，提高了母猪的繁殖能力，广泛的应用于畜牧业。但是早断奶应激诱导的腹泻会增加仔猪的死亡率，降低猪的生长性能。

先前主要是把抗生素作为预防早断奶仔猪腹泻的主要手段。然而，抗生素的使用引发的耐药病原体的传播以及食物中抗生素的残留，造成了严重的问题。因此，抗生素的使用逐渐被禁止。

自瑞典1986年禁止在畜牧业生产中使用抗生素以来，早期断奶仔猪应激诱导的腹泻发生率增加了50%，喂养的投入增加了8%~15%。因此，寻找抗生素的替代品对畜牧业和食品安全都极为重要。

越来越多的研究表明，微生物群的靶向重组有治疗胃肠道疾病的潜能。

粪菌移植（FMT）是一种将健康供体的粪菌移植到患者体内的方法。但是，FMT的作用机制以及肠道微生物的作用还不清楚。因此，利用益生菌对肠道菌群进行精确地调控已经成为治疗胃肠道疾病的一种策略。

CM (Congjiang miniature)仔猪比LY(Landrace x Yorkshire)仔猪有更强的抗腹泻性。

相比于十二指肠和回肠，空肠是早期断奶仔猪腹泻引起的肠道炎症以及形态学损伤发生的主要部位。

大量证据表明控制肠上皮液体的吸收和分泌与腹泻密切相关，益生菌可以调控这一过程。有肠道微生物分泌的细胞外蛋白已被证实可以调节肠上皮和微生物的相互作用。

环肽乳酸菌素A（GA）：是由L. gaaAsseri LA39 分泌的，结构稳定，先前有研究表明可以抗多种致病菌。

有研究表明第二信使，如：Ca2+和环核苷酸（如：cAMP和cGMP）可以减少肠内液体的吸收，增强液体的分泌，从而促进腹泻。

2 研究结果：

断奶前口服粪菌微生物，LY仔猪的腹泻发生率以及腹泻发生指数可显著降低，表明粪菌移植(FMT)可预防仔猪早断奶应激诱导的腹泻。

粪菌移植后，受体LY仔猪中5种菌（L. gaaAsseri LA39，L. frumenti,B. pullicaecorum,E. hsllii,B. hansenii）的相对丰度显著增加。其中，加氏乳杆菌（LA39）和谷物乳杆菌（L. frumenti）有抗腹泻效果，有望成为抗生素的替代品。

加氏乳杆菌（LA39）和谷物乳杆菌（L. frumenti）的抗腹泻效果依赖于其产生的乳酸菌素（gaaAssericin A，GAAA），GAAA与肠上皮细胞表面受体角蛋白19（KRT19）结合，经过雷帕霉素靶蛋白(mTOR)增加磷酸二酯酶（PDE）的活性，降低第二信使环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)的水平，从而增强液体的吸收，减少液体的分泌，起到抗腹泻的作用。

在受体LY仔猪中，低剂量(2ml,108CFU/ml)的粪菌比高剂量的(2ml,109CFU/ml)的粪菌的抗腹泻效果更好。表明选择FMT或益生菌作为微生物的靶向治疗策略时，应当考虑最佳的微生物剂量。

2.1  FMT预防了早断奶仔猪应激诱导的腹泻，改变肠道微生物的组成

• 试剂：

• Group1(LY):未使用任何无菌生理盐水或粪便悬浮液

• Group2(LY(saline)):使用无菌生理盐水2ml

• Group3(LY(Higedose)):高浓度粪便悬浮液2ml,109CFU/ml，

• Group4(LY(Lowdose)):低浓度粪便悬浮液2ml,108CFU/ml

• Group5(LY(oxytetracycline)):氧四环素2ml，断奶当天（21天）

• 对象：150只LY仔猪，分为5组，每组30只。每组的30只再分为3个小组

• FMT实验：用上述不同的方式喂养未断奶的LY仔猪，前四组分别是每隔一天口服对应的试剂，第五组是断奶当天喂四环素。每小组中选出一只猪，分别收集者这15只猪断奶后第3,5,6,8,11天的粪便，做16s rDNA和ITS高通量测序。计算断奶后LY仔猪的腹泻发生率以及统计腹泻指数

• 发现：(1)断奶前口服低剂量的粪菌，显著降低了LY仔猪早断奶应激诱导的腹泻的发生率和腹泻指数; (2) FMT使得肠道微生物多样性尤其是细菌的α多样性和β多样性，以及肠道微生物群落的功能，肠道微生物的组成都由LY(saline)向CM仔猪转变; (3)相较于LY(saline)， LY(Low dose)仔猪在断奶后的所有的采样时间点都发现了5种细菌相对丰度的显著增加。确定这5种细菌与抗早断奶应激诱导的腹泻有相关作用。

LY仔猪断奶后1-11天的平均腹泻发生率（左图）和腹泻指标（右图）

基于Unifrac距离矩阵，做PCoA分析肠道微生物的β多样性：细菌群落(有图)，真菌群落(左图)

肠道微生物的α多样性：细菌群落(有图)，真菌群落(左图)

基于PICRUSt对LY仔猪肠道微生物群落的kegg通路注释，用PCA分析

利用matastats对不同分类水平的样本进行显著性差异分析，上图分别是： LY（saline）、LY(Low dose)和CM在门、纲、目、科、属、种不同水平上的分类注释

LY仔猪断奶后，5个不同的时间点取样，比较LY(saline)和LY(Low dose)仔猪的肠道微生物的差异：细菌（左图），真菌（右图）

2.2 断奶前口服5种细菌混合物或L. gaaAsseri LA39、L. frumenti菌株的悬浮液，显著降低断奶LY仔猪腹泻的发生

• 试剂：

• Group1:Ctrl(即没有载体（PBS）也没有细菌悬浮液)

• Group2: PBS (载体，硫酸多黏菌素B),2ml

• Group3:Mix(5种细菌混合培养的悬浮液),2ml,108CFU/ml

• Group4: LG（L.gaaAsseri LA39，加氏乳酸杆菌）,2ml,108 CFU/ml

• Group5: LF（L.frumenti,谷物乳酸杆菌）,2ml,108 CFU/ml

• Group6: BP（Butyricicoccus pullicaecorum,丁酸盐/酯产生菌株）,2ml,108 CFU/ml

• Group7: EH（Eubacterium hallii,霍氏真杆菌）,2ml,108 CFU/ml

• Group8: BH（Blautia hansenii）,2ml,108 CFU/ml

•  对象： 400只LY（未断奶）仔猪，分为8组，每组50只，没组的50只再分为5组，每组10只

• 验证实验：用8种不同方法喂养LY仔猪（6~20天，每天一次），观察断奶应激诱导的腹泻的发生率

• 发现：(1)在断奶前口服抗腹泻相关粪菌，可预防早断奶应激诱导的腹泻; (2)在FMT实验中，LY(Low dose)和CM仔猪对的编码环肽乳酸菌素A(gaaA)基因的相对丰度显著高于其他组；(3)在验证实验中，LG、LF和Mix组的gaaA基因的相对丰度显著地高于对照组。显示：在早断奶仔猪中细菌分泌物GA可能有抗腹泻的作用.

早期断奶后1-11天LY仔猪的平均腹泻发生率(左图)和腹泻指数(右图)

用qPCR检测FMT试验(左图)和验证实验(右图)中编码环肽乳酸菌素A的基因的相对丰度

2.3 在LY早断奶仔猪中的LA39和LF的抗腹泻作用依赖于GA

• 试剂：

• Group1:Ctrl, 即没有载体（PBS）也没有细菌悬浮液

• Group2:PBS, 2ml

• Group3:WT(野生型LA39),2ml,108 CFU/ml

• Group4:rgaaAaA(突变型LA39),2ml,108 CFU/ml

• Group5:gaaAaA complementation(rgaaAaA添加了gaaAaA),2ml,108 CFU/ml

• Group6:E. coli(E. coli BL21,EB3) 2ml,108CFU/ml

• Group7: E. coli+gaaAaA(重组体DE3表达gaaAaA),2ml,108CFU/ml

• 对象：350只LY（未断奶）仔猪，分为7组，每组50只，每组的50只再分为5组，每组10只。

• 实验：分别用7种不同方法喂养LY仔猪（6~20天，每天一次），21天断奶，空肠的肠上皮细胞被分离。

• 发现： 敲除gaaA基因，会显著地增加早断奶腹泻的发生率和指数，同时还会显著的降低gaaA基因的表达量，但是不会显著改变LA39菌的含量。证明：GA对于抗腹泻作用是必要的。LA39的抗腹泻作用依赖于GA。

比较PBS、WT和rgaaA组的早期断奶后1-11天的腹泻发生率(左图)和腹泻指数（右图），发现：rgaaA组的腹泻发生率和指数显著高于WT组

通过qPCR定量gaaA基因的相对丰度（左图），发现：rgaaA组的仔猪的相对基因丰度显著低于WT组；通过16s rDNA测序技术，检测到LA39菌的相对丰度（右图），发现：rgaaA组的LA39的相对丰度和WT组没有显著差异

2.4  GA结合到肠上皮细胞的细胞膜，促进肠内液体的吸收和降低肠内液体的分泌

• 材料：上述实验中仔猪断奶后的空肠上皮细胞，培养的猪的空肠上皮细胞(IPEC-J2)

• 实验：免疫荧光染色

• 结论：(1)体内、外免疫荧光染色都说明了：GA可以结合到肠上皮细胞; (2)GA可以通过增加促进肠液吸收的蛋白表达，以及抑制肠液分泌蛋白的表达，达到抗腹泻的作用;(3)GA可以显著降低cAMP和cGMP的含量,起到抗腹泻的效果

体内免疫荧光染色（上图），WGS染空肠上皮细胞膜、GA由anti-GA抗体染色、细胞核被DAPI染色。结果显示，GA可以结合到肠上皮细胞。

体外免疫荧光染色（上图），WGS染IPEC-J2细胞膜、His-GA由anti-6xHis抗体染色、细胞核被DAPI染色。结果显示，GA可以结合到肠上皮细胞

在上图中，在IPEC-J2细胞中,随着His-GA浓度的增加以及时间的增加，His-GA会显著地增加和肠液吸收相关的蛋白的表达（NHE3,SLC5A1，DRA，PAT1），显著减少和肠液分泌相关的蛋白（NKCC1，CFTR,CaCC1）的表达。

上图环核苷酸（CN）在用His-GA处理时，加入后2h和4h时环核苷酸（cAMP和cGMP）的水平; 表示在IPEC-J2细胞中，用His-GA处理会显著地降低cAMP和cGMP的水平

2.5  GA通过KRT19结合到肠上皮细胞的细胞膜，起到促进肠液吸收和减少肠内液体的分泌的作用

• 材料：IPEC-J2细胞

• 实验：免疫共沉淀、免疫荧光检测

• 结论： GA与肠上皮细胞上的角蛋白KRT19结合

免疫共沉淀方法（上图），右图说明与KRT18/KRT19可能与GA或His-GA发生相互作用，右图验证了KRT19与GA或His-GA发生相互作用

免疫荧光检测（上图），说明了在IPEC-J2细胞的细胞膜上GA或Jis-GA可以和KRT19结合

2.6  mTOR激活PDEs，激活的PDEs会减少细胞的环核苷酸，环核苷酸的减少使得GA增加肠内液体的吸收和减少肠内液体的分泌

• 材料：IPEC-J2细胞，（PDE激活抑制剂），IBMX

• 结论：(1)PDEs的激活对于GA减少环核苷酸水平、增加肠内液体的吸收以及减少肠内液体的分泌等性能至关重要; (2) GA可以显著地增加mTOR的活性; (3)GA和肠上皮细胞膜上的KRT19蛋白结合，通过激活mTOR激活PDE,进而增加肠内液体的吸收，减少肠内液体的分泌

上图显示在IPEC-J2细胞膜上，通过His-GA的增加会显著的增加PDEs，但是不会对环化酶的水平有显著的改变

上图表明：加入IBMX，可以抑制GA的抗腹泻的作用

上图表明：随着GA浓度的增加，mTOR以及它的两个的两个下游蛋白（p10S6K1和4E-BP1）显著上调

上图显示：RAPA的加入会抑制GA对换苷酸的减少，抑制对PDE的激活，以及抑制促肠内液体吸收的蛋白的增加，增加促进肠内液体分泌相关的蛋白。

文献链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(18)30563-8

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作者：宋艳妮
编辑：白   洁

肠道菌群多样性可分为α多样性和β多样性（两种肠道菌群研究上不同指标和角度的表示方式）。

α多样性指同一地点或群落中物种的多样性，反映群落内部物种相对丰度的指标；

β多样性指在不同地点或群落中物种组成的差异，由各个物种对不同环境的不同反应造成的。

不同民族、地域、生活方式以及个体生理状态，均可对肠道菌群的多样性产生重要影响。不同民族、城乡人群肠道菌群呈现明显聚类，如蒙古族城市居民肠道菌群多样性和丰度低于牧区牧民，藏族城市居民肠道菌群多样性和丰度高于牧区牧民。

妊娠糖尿病是指妊娠后首次出现的不同程度的糖代谢异常。

其发病原因与２型糖尿病的发病机制相似。近年来，肠道菌群的改变与妊娠糖尿病发病的关系渐受关注。已有文献报道，妊娠糖尿病孕妇肠道菌群的丰度在Ｔ１期最低，但菌群的组成无明显差异。

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T1、T2、T3：怀孕的不同时期，总共分为三期，孕早期，孕中期，还有孕晚期。孕早期是1-3个月，孕中期是4-7个月，孕晚期是8-10个月。

孕妇肠道菌群 β 多样性的变化与健康状态无关，因此妊娠糖尿病孕妇肠道菌群 β 多样性从Ｔ１期至Ｔ３期的变化与正常孕妇相似。 

妊娠糖尿病对子代肠道菌群不产生消极影响，妊娠糖尿病和非妊娠糖尿病子代肠道菌群的 α 多样性无差异。有研究对产后３～１６个月的妊娠糖尿病患者和健康对照者的粪便进行１６ＳｒＲＮＡ 测序，结果表明，无论妊娠糖尿病患者产后血糖是否正常，其厚壁菌门相对丰度均少于健康对照者，两组之间α 多样性无明显差异。

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１６ＳｒＲＮＡ：一种检测肠道菌群测序方式

肠道菌群通过影响人体能量平衡，促进脂肪合成和存储，使机体营养过剩，引起肥胖及ＩＲ（胰岛素抵抗）。

人体本身不能消化的植物多糖可被肠道细菌降解为短链脂肪酸，其对肠上皮细胞有营养作用，且能进入血液为机体供能；肠道菌群的产物能减慢肠道蠕动，使营养充分吸收。 

各种因素导致的肠道菌群失调，如厚壁菌门、双歧杆菌数量减少，革兰氏阴性拟杆菌、变形杆菌增加，可能导致肠道屏障破坏，增加黏膜通透性，使脂多糖入血。

而ＬＰＳ是革兰阴性菌表面细胞壁成分，可促进炎症因子产生，进而引发系统性低度慢性炎症，干扰胰岛素信号转导，引起ＩＲ（胰岛素抵抗）。但肠道菌群破坏肠道屏障，导致ＩＲ（胰岛素抵抗）的具体机制仍不清楚。

文章参考资料：《妊娠期糖尿病与肠道菌群关系的研究进展——孙 　 璐，李一卉，袁庆新 ——南京医科大学附属第一医院内分泌与代谢科》