在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所等研究机构的研究人员宣布他们检测到一部分肠道干细胞与生活在肠道中的辅助性T细胞(Th细胞)之间存在一种新的交谈形式。他们发现这些肠道干细胞产生MHC II，即一种允许免疫细胞与其他细胞之间交谈的表面蛋白复合物，所产生的MHC II会激活Th细胞。最后，他们发现这些肠道干细胞也对附近的Th细胞产生的细胞因子作出反应。相关研究结果于2018年11月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“T Helper Cell Cytokines Modulate Intestinal Stem Cell Renewal and Differentiation”。

    然而，肠道干细胞如何作出反应取决于它们接收到的细胞因子信号类型。与炎症相关的细胞因子促进肠道干细胞开始分化—产生在肠道内壁中发现的不同细胞类型，这可能有助于肠道组织对损伤或感染作出反应。

    相比之下，肠道干细胞对起调节作用的细胞因子作出反应，在感染清除后通过自我更新协助降低免疫反应。这可能有助于肠道在修复后补充和维持它的肠道干细胞库。

    为了检测这些细胞间通信，这些研究人员联合使用了单细胞RNA测序(scRNA-seq)、类器官培养、细菌感染模型、寄生虫感染模型和其他技术。

    这些研究结果提出了许多关于肠道干细胞通过MHC II传播哪些类型信号的问题。它们是否起着哨兵的作用，提醒免疫系统注意致病性入侵者的存在吗?这是一种告诉Th细胞释放更多的促进肠道干细胞更新或分化的细胞因子的方法吗?这些研究人员指出，要找到这些答案还需要开展进一步的研究，但是肠道干细胞和Th细胞通过这种方式进行相互交谈一起协助维持肠道中的免疫活性的正确平衡。

参考资料：

Moshe Biton, Adam L. Haber, Noga Rogel et al. T Helper Cell Cytokines Modulate Intestinal Stem Cell Renewal and Differentiation. Cell, Published Online: 01 November 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.10.008.

    近日，美国国立卫生研究院（NIH）的科学家们与泰国同行们进行的一项新研究表明，益生菌消化补充剂中常见的一种“好”细菌有助于消灭金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌会导致严重的抗生素耐药性感染。NIH国家过敏和传染病研究所(NIAID)的科学家意外发现，芽孢杆菌能够抑制金黄色葡萄球菌在健康个体的肠道和鼻腔中生长。他们在之后的小鼠研究中准确地确认了这一机制。研究已发表在近日的《Nature》上。泰国玛希隆大学和拉加曼加拉科技大学的研究人员共同参与了这项研究。

    NIAID的负责人Anthony S. Fauci博士说：“益生菌通常被推荐作为改善肠道的膳食补充剂。这是第一项精确描述益生菌改善健康作用机制的研究。口服芽孢杆菌可能在某些情况下是抗生素治疗的有效替代品。这种可能性让科学家们非常着迷，因此这一结果值得进一步的探索。”

    金黄色葡萄球菌感染每年导致全世界数万人死亡。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是我们熟知的“超级细菌”，会导致严重疾病。然而鲜为人知的是，金黄色葡萄球菌通常可以生存在鼻腔或肠道中，且不会造成任何危害。但如果皮肤屏障被破坏，或者免疫系统受损，这些定植细菌就会引发严重的感染。

    预防葡萄球菌感染的策略之一就是消除金黄色葡萄球菌。然而，一些相关策略备受争论，因为它们需要使用大量的局部抗生素，且效果有限。部分原因在于它们只针对鼻腔，然而细菌会很快重新占领肠道。

    在这项研究中，科学家们在泰国农村地区招募了200名志愿者。他们推测，这些人不会像高度发达地区的人群那样受到食品消毒或抗生素的影响。科学家们首先分析了每个参与者的粪便样本，以确定与金黄色葡萄球菌缺失相关的细菌。在这些样本中，他们发现有101份的芽孢杆菌呈阳性，主要是枯草芽孢杆菌，这种细菌与许多益生菌产品中的其他细菌混合。

    芽孢杆菌形成的孢子能够在恶劣的环境中存活，通常会与蔬菜一起摄入，使它们能在肠道中暂时生长。随后，科学家们又对这200名参与者进行样本采集，以检测他们肠道（25例阳性）和鼻腔（26例阳性）中的金黄色葡萄球菌。令人惊讶的是，他们在任何存在芽孢杆菌的样本中都没有发现金黄色葡萄球菌。

    泰国市场上售卖的蔬菜零食，这可能是益生芽孢杆菌的一种来源。图片来源： NIAID

    随后在对小鼠的研究中，科学家们发现了金黄色葡萄球菌传感系统，该系统一定对细菌在肠道中的生长有作用。有趣的是，他们从人类粪便中回收的100多株芽孢杆菌都有效地抑制了这一系统。

    通过色谱和质谱技术，科学家们确定一种抗菌肽fengycins，为抑制金黄色葡萄球菌传感系统的特殊芽孢杆菌物质。另外的测试表明，fengycins对几种不同的金黄色葡萄球菌菌株都具有相同效果，包括高风险USA 300 MRSA，它导致美国大多数社区相关的MRSA感染，并且是越来越常见健康护理相关MRSA感染的原因。

    为了进一步验证这些发现，科学家们在小鼠肠道中植入了金黄色葡萄球菌，并用枯草芽孢杆菌来模拟益生菌的摄入。小鼠每两天服用一次益生芽孢杆菌就能消灭肠道中的金黄色葡萄球菌。相同试验用于分离了fengycin的芽孢杆菌则没有效果，金黄色葡萄球菌如预期那样生长。

    NIAID和泰国的科学家们接下来计划测试仅含有枯草芽孢杆菌的益生菌产品是否能消灭人体内的金黄色葡萄球菌。他们计划为这个项目招募更多的泰国志愿者。NIAID的主要研究人员Michael Otto博士说：“最终，我们希望能确定一种简单的益生菌养生法用于降低医院的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染率。”

　　研究报告称，德国约25%的消费者长期服用膳食补充剂，根据德国消费者协会的数据，2015年德国维生素A、C、D和E，以及含钙、镁或铁的膳食补充剂销量约为11亿欧元。报告引用美国心脏病专家的一项综合研究称，研究人员对200万人18项指标的评估结果显示，无论被调查的消费者年龄大小、是男是女、吸烟或不吸烟，以及是否经常运动，膳食补充剂对这些人群都没有任何好处。

　　德国神经病学学会秘书长贝利特表示，研究结果清楚表明，膳食补充剂对降低中风或心脏病发作的风险不起作用，因此，建议消费者与其花冤枉钱长期服用膳食补充剂，还不如更多地关注健康饮食或适当参加体育锻炼。

　　德国脑卒中学会主席格劳也表示，显然获益的是膳食补充剂的生产商和销售商。对消费者来说，多吃水果和蔬菜就可以降低患心血管疾病的风险。另外，不抽烟、少喝酒和定期运动是最廉价、有效的方法。

    8月6日，《Nature Medicine》期刊发表了这一篇题为“Development of a gut microbe–targeted nonlethal therapeutic to inhibit thrombosis potential”的文章，揭示了一种通过阻止肠道细菌分泌特定代谢物从而显著降低心血管疾病风险的新方法。

    肠道菌的代谢产物

    来自Cleveland诊所的Stanley Hazen博士及其研究团队“看中”了一种由肠道细菌分泌产生的特殊代谢物——三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO），会增加血小板活性，或者导致血小板粘稠、血栓形成。

    Stanley Hazen团队先前的研究表明，TMAO水平是心血管疾病风险（包括中风和心脏病）的强大预测因子。

    当肠道细菌分解胆碱（choline）、卵磷脂（lechithin）、肉碱（carnitine）时，会产生三甲胺N-氧化物。这些物质在高脂肪食物中（蛋黄、红肉等）含量丰富。

    给细菌“下药”

    那么，我们是否能够通过干扰肠道细菌来预防或者减少小鼠体内的TMAO水平？为了验证这一可行性，研究团队选用了一种胆碱类似物——结构类似于胆碱的化合物。因为细菌将胆碱作为能量来源，所以它们很容易吸收类似物。

    在动物模型中，胆碱类似物一旦进入细菌，就会通过抑制胆碱利用蛋白C阻止TMAO的产生。事实上，一个口服剂量的抑制剂可以降低3天的TMAO水平。同时，抑制剂还会降低血小板活性、阻止动脉损伤后过度的血栓形成。

    通常，减少血栓形成的药物会增加过度出血的风险。有了这种抑制剂，情况就不一样了。

    一个新颖的方法

    重要的是，这一在研方法不会杀死肠道细菌，只是剥夺了它们生产TMAO的能力。相比于抗生素“不分青红皂白”地破坏有益肠道菌的行为，这一新技术有望改变“游戏规则”。

    “据我们所知，这是迄今为止为改变疾病过程而给微生物‘下药’的最有效方法。此外，肠道细菌不会被这类药物杀死，不会出现明显的毒副作用。” Stanley Hazen解释道。

    这是一种与微生物群落相互作用的全新方式。研究团队计划将沿着这一思路继续探索，希望它能靶向其他肠道微生物通路，最终造福于人类。

    参考资料：1）Targeting gut bacteria to reduce heart disease

    据瑞士苏黎世理工大学介绍，该校一个多学科的研发团队正在研究一种标准化的可控安全菌群，用来构成人体肠道菌群的基础“骨架”，形成肠道疾病新的治疗方法。该项成果的关键是研究人员使用新型无氧生化反应装置，在无氧环境下对人体肠道菌群的细菌进行分离和培养，研究其功能和生长条件，从中确定了十多种细菌，他们能够覆盖肠道菌群的基本功能，形成“最小化”的健康人体肠道菌群，并且找到了能够进行低成本大量生产的方法。在实验室中用这种“最小化”的健康肠道菌群在小白鼠体内进行的实验证实，对恢复肠道系统病变的小白鼠的肠道菌群的平衡确有效果。

    科研团队认为，这一方法可应用于多种与肠道菌群及内分泌失衡相关的病症，如艰难梭菌肠炎、克罗恩氏病、慢性结肠炎、肥胖症、脂肪肝和糖尿病等。科研团队已经将此成果申请专利，并建立初创企业Pharmabiome公司进行成果转化，后续将与医疗机构合作开展临床研究，确定其安全性和实际疗效，以便投入实际应用。
    
    该项研究获得了今年瑞士苏黎世理工大学科研成果转化奖“星火奖”（Spark Award 2018）。

    当然了，不是指责男性，现代的生活方式和工作方式让大家都很容易屯出小肚子。如果只是单纯肉多也就罢了，但是说真的，绝大多数“将军肚”都意味着内脏脂肪过多。它与2型糖尿病和心血管疾病的密切关系不用多说，另外可能很多人不知道，它还会增加癌症风险呢（《自然》子刊：肚子上赘肉多要当心了，科学家或找到了腹部脂肪堆积导致癌症的分子机制 | 科学大发现）！

    其实吧，除了久坐不运动这种陋习，一项发表在《自然 遗传学》上的新研究[1]还发现，肠道微生物的代谢产物也会影响脂肪的分布，和腹部肥胖有很大关系！

    这项研究由伦敦国王学院的研究人员完成，他们通过分析志愿者的粪便代谢组，找到了与腹部肥胖有关的一系列代谢物。另外，研究人员发现，粪便代谢组的组成虽然也会受到遗传基因的影响，但是比例很小，大部分还是归因于肠道微生物，受到饮食的调节。这就意味着，我们或许可以通过改变饮食来改变肠道微生物对脂肪的处理和“分配”，消灭“将军肚”。

    肠道微生物的代谢产物现在也很受研究人员的重视，它们能够调节宿主与肠道微生物的相互作用，像短链脂肪酸这一家子在各种研究中就出镜率很高，比较为人熟知，其中乙酸可以维护肠道屏障，丁酸则具有抗炎特性。

    这项新的研究是基于一个英国的，包含500对双胞胎的志愿者队列，研究人员对他们粪便样本中的1116种代谢物进行了分析。虽然说是双胞胎，但两个人的体型、胖瘦也是不完全一样的。除了基因之外，还有什么影响因素呢？

    在此之前，已经有很多研究指出，肥胖与非肥胖人群的肠道微生物组成是不同的，他们的细菌代谢产物水平也不同。而且研究人员在他们上一个研究中证明，内脏脂肪与肠道微生物之间有很强的相关性[2]。

    上一个研究中，研究人员发现，内脏脂肪与肠道微生物的多样性成反比关系，也和颤螺菌属、毛螺菌属和瘤胃球菌属的细菌丰度成反比。

    当微生物的组成发生变化时，代谢产物的水平往往也会随之变化，而且，代谢产物的变化反映的是“肠道中一个动态的过程”，是肠道微生物的活性。有时候我们说一个人胖是因为“消化能力太强”，可不就是在说ta的肠道微生物活跃度高吗？

    这次的粪便代谢组分析果然发现，代谢产物与腹部肥胖有很强的关联！研究人员发现了77种相关代谢物的富集，其中氨基酸占的比例最大，有43种，其次是脂肪酸，还有少数核苷酸、糖类以及维生素。其实研究人员也计算了代谢组与BMI之间的关联，发现只有8种有相关性，这也说明，肠道微生物的活跃度对内脏脂肪的影响比BMI可大多了。

    研究人员对上次研究中涉及到的3个属的微生物丰度与这些代谢产物水平之间的关系进行研究，发现它们与氨基酸的水平有明显的负相关关系。因此，这些微生物可能就是通过增加氨基酸的利用或是减少氨基酸的产生来抵抗脂肪囤积在腹部的。

    虽然说粪便中的代谢物应该大都是由食物分解产生的，也就是由肠道微生物调控。不过微生物的代谢过程也受到宿主基因的影响，好在研究人员发现，这种影响并不强烈，量化来看只有不到1/5（17.9%），而环境因素，也就是饮食，能够影响67.7%！这样看来，靠调整饮食结构改善肠道微生物组成和活性来减肥还是相当靠谱的。

    在大家都对肠道微生物本身抱有极大热情的时候，这群研究人员怎么突然想到要研究代谢产物的影响了呢？其实还是源于奇点糕前面所说的那个“动态过程”。

    我们利用测序的方法探究肠道中微生物的“身份”，可以绘制出一幅“微生物组成平面图”，但是身份鉴定出来之后，我们怎么知道这个细菌是死是活？如果是活细菌的话，活性如何？在消化食物、执行日常功能的时候是活跃还是怠惰？这些问题是测序不能解决的，但是它反映了肠道微生物的“功能性”，能让平面图立体起来。

    所以研究人员选择了粪便代谢组，他们认为，未来，粪便代谢谱分析会成为探索肠道菌群与一些疾病等“外在表现”之间的联系的新工具。

    消化食物产出代谢产物是细菌的一个主要功能，所以代谢产物的水平可以一定程度上反映细菌的活跃程度，加上细菌之间也是分工合作，不同的细菌消化的食物和产生的代谢产物不完全相同，一旦对应关系建立好，研究人员就可以精准地用代谢产物去研究相应细菌的活性了。

    而通过这次的研究，研究人员也建立了一个综合数据库，用数学模型展示了肠道微生物与不同的代谢物之间的关系，为以后的研究提供便利。发展到“终极形态”的时候，我们的研究人员或许就可以先构建出一个“理想的”肠道微生物结构，然后找到对应的代谢产物的水平，再通过饮食去调整现有的结构，达到治疗等目的。（奇点糕想想还觉得挺向往的，科技发展真的很奇妙）

    研究的通讯作者之一，研究小组的负责人Tim D. Spector教授表示，这个研究令人欣喜的地方在于，一是他们明确知道了代谢物对健康具有重要意义，二是代谢物主要是受到我们所吃的食物而不是基因的调控，毕竟从基因层面入手进行药物研发更加困难，而饮食就好解决的多，无论是药物、益生菌还是配方饮食都是可以发展的方向。