益生菌 第177页

    乳酸杆菌，顾名思义，是指能使糖类发酵产生乳酸的细菌，酸牛奶中就有此菌。这是一群生活在机体内益于宿主健康的微生物，它维护人体健康和调节免疫功能的作用已被广泛认可。大量事实证明，只要肠道中乳酸杆菌的数量减少或丢失，出现菌群失调，就可能导致某种疾病的发生，只要肠道中乳酸杆菌的数量增加，菌群实现平衡，就可以促进机体健康和治疗某种疾病。
因此，人们一直认为增加机体肠道中乳酸杆菌的数量是预防和治疗某些疾病的一种重要措施。也就是说，对大多数肠道菌群失调症而言，乳酸杆菌都是减少的部分，那么，什么情况下肠道乳酸杆菌会过剩呢？乳酸杆菌过剩的话，会发生什么呢？

    研究人员选择了肠道菌群生物学常用研究对象—果蝇进行实验，起先，他们只是想探索肠道菌群与免疫系统紊乱的相互作用。在果蝇肠道里，肽聚糖识别蛋白SD（PGRP-SD）可作为革兰氏阳性菌识别受体发挥作用，能够检测出外来细菌病原体，激活果蝇的免疫系统对抗外来者。研究人员关闭了果蝇的PGRP-SD基因，使果蝇的免疫系统紊乱，记录这些果蝇的生存时长，最终，它们的肠道菌群构成分析结果竟出乎研究人员预料。
果蝇的PGRP-SD基因关闭后，其寿命远远短于正常果蝇，这是预期结果。但是，当这些果蝇的肠道菌群分析结果出来时，研究人员大吃一惊：我们传统认知里的肠道益生菌、多数肠道菌群失调症里显著减少的角色—乳酸杆菌，竟在免疫系统紊乱后急剧增生！而这竟是导致免疫紊乱相关肠道菌群失调的真正元凶！

    肽聚糖识别蛋白（PGRPs）是一类可识别肽聚糖和含肽聚糖的细菌的模式识别受体，在天然免疫应答中发挥着重要的识别和调节功能。正常情况下，PGRP-SD能够识别外来细菌病原体和乳酸杆菌表面的肽聚糖，进而激活免疫反应，消耗并补充乳酸杆菌。
当PGRP-SD突变时，这个媒介作用就消失了，病原体直接长驱直入，唤醒了乳酸杆菌的增生机制，却无法将其消耗，导致乳酸杆菌大量繁殖，这必然带来乳酸的剧量分泌，这就可以引发肠道NADPH氧化酶Nox的活化，最终，细胞和组织的大杀手之一活性氧（ROS）也应运而生并且不断增加，导致肠道损伤，肠干细胞的增殖和发育异常概率大大增加。这一切，都可导致寿命缩短，机体发育不良。

    换言之，乳酸菌的只增不减，Nox活化介导的ROS增加正是免疫系统受损的情况下肠道菌群失调引发一系列疾病（结肠炎等）的罪魁祸首！研究人员还指出这还是生物衰老的重要影响因素！这就打破了肠道益生菌“愈多愈好”的传统观念，对免疫系统紊乱导致的肠道菌群失调症的治疗提供了新思路。万事过犹不及，这也同样适用于肠道菌群，包括益生菌，这对我们的膳食补充观念也是极大补充。

参考资料：
[1]Immunity connects gut bacteria and aging.
[2]Microbiota-Derived Lactate Activates Production of Reactive Oxygen Species by the 3Intestinal NADPH Oxidase Nox and Shortens DrosophilaLifespan.

    研究以“Pathogen elimination by probiotic Bacillus via signalling interference”为题发表在《Nature》杂志。泰国Mahidol大学和Rajamangala大学的研究人员合作了这个项目。

    美国国立卫生研究院(NIH)旗下国立感染与过敏性疾病研究院(NIAID)主任Anthony S. Fauci说：“益生菌经常被推荐为改善消化健康的膳食补充剂。这是第一批精确描述益生菌如何为健康带来益处的研究之一。在某些情况下，口服芽孢杆菌可能是抗生素治疗的有效替代物，这种可能性在科学上是耐人寻味的，绝对值得进一步探索。”

    1、臭名昭着的葡萄球菌

    葡萄球菌感染每年在全世界造成数万人死亡。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是广为人知的导致严重疾病的“罪魁祸首”。但不为人知的是，金黄色葡萄球菌通常可以生活在鼻子或肠道中而不会造成任何伤害。然而，如果皮肤屏障被打破，或者免疫系统受损，这些定居细菌会导致严重的感染。

    预防葡萄球菌感染的一个策略是消除金黄色葡萄球菌的定植。然而，一些相关策略是有争议的，因为它们需要大量的局部抗生素，并且成果有限，部分原因是它们只针对鼻子，使得细菌很快又从肠道中重新聚集。

    2、最新研究

    在这项研究中，科学家在泰国农村招募了200名志愿者。他们推测，这些人不会像发达城市地区的人那样受到食品消毒或抗生素的影响。研究人员首先分析了每个参与者的粪便样本中与金黄色葡萄球菌缺失相关的细菌。他们发现101个样本对芽孢杆菌呈阳性，主要是枯草芽孢杆菌，这种细菌与许多益生菌产品中的其他细菌混合。

    芽孢杆菌形成的孢子能够在恶劣环境中存活，通常与蔬菜一起被自然摄入，可在肠道中暂时生长。科学家随后对志愿者的肠道(25例阳性)和鼻子(26例阳性)中的金黄色葡萄球菌进行采样。令人惊讶的是，他们在任何存在芽孢杆菌的样本中都未发现金黄色葡萄球菌。

    在小鼠研究中，科学家们发现了金黄色葡萄球菌能够在肠道中生长的传感系统。有趣的是，他们从人类粪便中回收的100多株芽孢杆菌都有效地抑制了这一系统。

    利用色谱和质谱技术，科学家们确定一种抗菌肽fengycins，为抑制金黄色葡萄球菌传感系统的特殊芽孢杆菌物质。进一步的测试显示，fengycins对几种不同的金黄色葡萄球菌菌株具有相同的效果，包括高风险USA 300 MRSA——它导致美国大多数社区相关的MRSA感染，并且是医疗相关MRSA感染的日益常见的原因。

    为了进一步验证他们的发现，科学家们用金黄色葡萄球菌将小鼠的肠道定植，并用枯草芽孢菌来模仿益生菌的摄入量。每两天注射一次益生菌芽孢杆菌就能清除小鼠内脏中的金黄色葡萄球菌。相同试验用于分离了fengycin的芽孢杆菌则没有效果，金黄色葡萄球菌如预期那样生长。

    下一步，NIAID和泰国科学家计划测试一种只含有枯草芽孢杆菌的益生菌产品是否能消除人体内的金黄色葡萄球菌。“我们希望最终能够确定用于降低医院MRSA感染率的简单的益生菌方案。”NIAID首席研究员Michael Otto博士说。

    内容摘要

    ① 2018年9月6日，2篇结论为“需个性化使用益生菌”和“益生菌不利于抗生素服用后菌群复原”的Cell文章将益生菌推上风口浪尖；② 众多大媒体站在了益生菌的对立面发表观点，认为益生菌“无用”甚至“有害”；③ 科学界及一些益生菌行业协会给出了客观谨慎的回应，热心肠先生的个人朋友圈也众说纷纭；④ 回归科学证据，一些特定益生菌菌株对特定疾病是有效的，但也有一些菌株在临床试验中折戟沉沙；⑤ 益生菌是否有用及其安全性，都需要更多证据。

    非专业人士可能关心的几个问题

    大众可能最关心的几个问题，在此我们基于现有的研究情况，做个简单的FAQ：

    Q：益生菌到底有没有用？

    A：这个恐怕没有一刀切的标准答案。

    有不少证据表明，特定益生菌对特定适应症是有效的，当然其功效具有明显的菌株特异性和个体特异性。

    换句话说，某个益生菌产品是否能改善特定症状，不仅要看用的菌株对不对路，还要看个体情况，也许对张三有用，对李四就完全无效。

    不过，个性化的益生菌干预研究才刚刚起步，目前的研究成果还无法指导消费者如何根据自身情况来挑选益生菌产品。

    Q：健康人用不用吃益生菌？

    A： European Journal of Clinical Nutrition 今年曾发表一篇综述（http://www.mr-gut.cn/papers/read/1048124482），表明“健康成年人补充益生菌能否促进健康”的问题仍待研究，类似观点在多篇论文中均可见。

    Emmmmm… 所以健康人吃益生菌，自己感觉好就行~

    Q：益生菌领域现在是个什么情况？

    A：大多数科学家很谨慎，有一些企业家很狂热，媒体和消费者似乎都比较迷茫。

    益生菌的概念兴起至少有几十年了，以前受限于研究手段，很少有人真去较真。现在研究工具很多，对益生菌的科学认知也在起步，对于不同益生菌的特点、功效和生物学机制的研究依旧长路漫漫。这里面争议颇多，需要让子弹再飞一会儿。

    虽然益生菌行业火热，市场规模可观，但在其中淘金风险很高，可以参考热心肠先生的这篇文章：《益生菌产业化，有哪些系统性风险？》。

    Q：肠道菌群研究又是怎么回事？

    A：肠道菌群的研究很火热，每天都有不少新论文刊发。大量研究证明，菌群与人体健康关系密切。但菌群“厉害”不代表某些益生菌产品也“厉害”——把肠道菌群功能说成益生菌产品功能的都是大忽悠。

    而且，对于肠道菌群的研究也不能过分拔高，目前对于菌群的认知大部分还停留在与健康和疾病的相关性上，真正深入因果性和机制性的研究还处于起步阶段。

    （非专业人士专属内容结束）

    下面正式开始我们的万字长文，建议专业人士继续阅读。

    小小广而告之：“热心肠菌群”微信群目前还有部分加群名额，请添加热心肠小秘书的微信 mcxiaomishu 申请进群，须注明真实姓名和单位。

    益生菌大家都很熟悉，“益生”二字暗示它们对人体可能有潜在的好处。

    但是近些年来，益生菌的概念逐渐有点变味了。经过别有用心的商家和媒体的炒作，益生菌逐渐被神话成“万灵药”，似乎很多疾病和症状都能靠吃益生菌来改善甚至治愈。

    然而，9月6日Cell杂志以封面研究的形式，背靠背发表了两篇关于益生菌的重磅研究，在媒体的报道和放大下，一石激起千层浪，将益生菌推到了风口浪尖。众说纷纭之下，大众感到无所适从：益生菌到底好不好？还能吃吗？该怎么吃？

    为此我们特别策划了这篇益生菌主题文章，将来自相关媒体、专家、产业等的言论，以及益生菌领域的一些重要研究，进行整理汇总，结合我们热心肠日报特有的短科普形式（4-5句话，200字）呈现出来。

    希望能为你提供多样化的视角，了解最近学术和大众媒体所关注的焦点，同时也希望能或多或少地帮助你更加全面地认识益生菌。

    Cell论文到底说了什么

    我们先来看看这次益生菌之争的导火索——两篇Cell论文究竟讲了些什么，以及热心肠先生和专业人士在第一时间的评论：

    Cell：未来趋势——个性化益生菌干预

    ① 小鼠和人体中，消化道菌群存在梯度变化，粘膜和腔内的菌群存在差异，均不同于粪便菌群；② 益生菌通过消化道后在粪便中仍保持活性，但在小鼠肠粘膜的定殖受原有菌群的定殖抵抗；③ 益生菌在人肠粘膜的定殖情况，有明显的个体、部位和菌株特异性，可将个体分为“易定殖”和“抗定殖”两类，并可对粘膜菌群组成/功能和人肠道基因表达产生短暂而不同的影响；④ 干预前的宿主和菌群特征，而非干预期间粪便菌群变化，可预测益生菌的肠粘膜定殖。
Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features
09-06  DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.041

    Cell：抗生素治疗后，益生菌干预不利于菌群复原
    Cell        [IF:31.398]
    ① 在小鼠和健康受试者中，分析混合益生菌干预和自体粪菌移植（aFMT）如何影响抗生素扰动后的肠道菌群和肠转录组恢复；② 抗生素显著促进了人益生菌在人体肠粘膜的定殖，但该作用在小鼠中较轻；③ 与无干预的自发性恢复相比，益生菌明显推迟了宿主的粪便和肠粘膜菌群的重建及宿主转录组的恢复，且使其难以完全复原；④ 而aFMT可使菌群和人体肠转录组在几天内近乎完全复原；⑤ 体外实验中，益生菌诱导的菌群抑制作用与乳杆菌属分泌的可溶因子有关。
Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT
09-06  DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.047

    热心肠先生在Cell的两篇论文发布之后，很快做过简单解读：

    一篇说的是相同的益生菌组合在不同人的肠黏膜定殖情况不同，推导的结论是益生菌的使用需要个体化方案。

    请注意，作者并没有否定益生菌的作用，只是根据自己的实验结果，基于定殖情况不同的事实，提出益生菌的未来是个体化应用。
  
    另一篇说的是健康人服用抗生素以后，如果吃益生菌，会干扰菌群复原到原先的状态，而移植了自己吃抗生素前的粪菌则有助于迅速复原。

    请注意，参与研究的是健康志愿者，从生态学的角度，健康生态系统有很强的功能冗余性，被破坏之后可以也应该恢复到原来的生态体系，所以这提示了吃抗生素以后补充益生菌或许不是一个好主意。

    很多学者也对这两项研究进行了分析和评论，最有意思的可能当属在美国加州大学旧金山分校从事免疫学研究的杨志勇博士的解读。

    月是故乡明，屎是自家香

    最近一期的Cell上刊登了以色列三个实验室合作发表的两篇背靠背文章，分别报道了小鼠和人在正常状态和抗生素处理之后服用的益生菌的结局。主要结果如下：

    ① 粪便中的微生物成分不能等同于胃肠粘膜的微生物成分。

    ② 益生菌在正常人胃肠都会受到胃肠中原住菌的排挤和抵抗，它们能否“驻扎”下来因人而异，也因菌株和消化道部位而异。但即使能扎根的益生菌也不能长期定居下来，相当于即使能拿到短期签证，也拿不到绿卡。

    ③ 益生菌在服用过广谱抗生素的志愿者的肠胃中更容易驻扎下来，但后果之一是肠胃菌群恢复到抗生素处理前的状态被大大推迟，从而引起肠胃菌群生态失调。

    ④ 相反，如果把志愿者吃抗生素前的大便里的菌群保留并在抗生素处理后回输给相同的志愿者，则该志愿者胃肠中的菌群早至1天就可以恢复到抗生素处理前的状态。

    作者们指出了他们工作的数种不足之处，比如他们只测试了一种市面上的益生菌产品，虽然该产品的有效成分得到检验确认。但根据他们的发现推断，那益生菌至少对健康人是没有什么用，在服用抗生素的人的肠胃里甚至是根“搅屎棍”。

    相反，人们每次被迫服用抗生素前可以保存自己的粑粑，抗生素治疗结束后再把粑粑里的菌群放回肠道，这样就可以使肠胃里的菌群尽快拨乱反正，恢复正常。听上去是不是很美？

    看完杨博士的趣味解读，再来一个严肃的，看看Cell Host and Microbe本周专门刊发的评论文章是怎么说的：

    Cell子刊：研究益生菌的定殖机制，有助于开发“个性化”菌群疗法
    Cell Host and Microbe        [IF:17.872]
    ① Suez等人发现，相比于自然状态及粪菌移植，使用益生菌延缓了使用抗生素后的肠道菌群恢复；② Zmora等人也发现，停用益生菌后，肠道菌群很快恢复至原先的状态；③ 益生菌是否阻碍菌群复原、该作用是否有长期健康影响、益生菌疗法是否更适合特定患者群体，还需要更多研究；④ 理解益生菌在个体体内定殖倾向的背后机制，有助于研发“个性化”的细菌疗法；⑤ 未来的研究需关注菌群内部互作及菌群-宿主互作，并考虑生物膜形成、生态排斥等更多因素。
    With Probiotics, Resistance Is Not Always Futile
    09-12  DOI: 10.1016/j.chom.2018.08.014

    总的来说，学界对这两项研究的评论大多是比较客观、谨慎的，也有很多专业人士对研究的细节提出了不同看法。

    同时，这些发现在一定程度上印证了之前的一些研究结论。

    比如，Genome Medicine在2年前发表的一篇荟萃分析（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1049677736）就指出，益生菌对人体粪便菌群的整体影响不大，基本上只是穿肠而过、到此一游，难以在肠道中长期定殖。

    同年，Cell Host and Microbe也发表一项人体研究结果（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1037118208），表明原住菌的丰度和糖类利用情况影响长双歧杆菌AH1206在人体肠道内长期定殖，提示靶向菌群的疗法应重视其精准性和个体化。

    媒体如何引爆舆论而专业机构是如何回应的？

    真正令益生菌成为大众关注焦点的，是大众媒体和自媒体的广泛报道。多数媒体这次都站到了益生菌的对立面，传播的观点与益生菌品牌和企业的宣传、大众对益生菌的普遍认知形成鲜明对比。

    包括BBC、CBS、新华网等主流媒体，以及NewScientists和Discovery Magazine等有名的科普媒体都纷纷下场，标题也都相当一致地指向“益生菌未必有用甚至可能有害”。

    比如BBC的这篇报道，就很有代表性：

    BBC：益生菌被贴上“相当没用”的标签
    [IF:N/A]
    ① 益生菌被认为是有益于肠道和健康，但以色列的研究者声称益生菌在人体中作用微小；② 研究发现益生菌在半数健康志愿者中仅是穿肠而过，因此不应期待市场上销售的益生菌能对所有人都起作用，个性化定制应是未来方向；③ 同期另一项研究发现，益生菌推迟了受试者使用抗生素后的健康菌群重建，提示益生菌与抗生素共用的潜在不良作用；④ 益生菌研究正在逐渐深入，这些很有新意的发现仍需验证，肠道天然的抗定殖特性是益生菌应用需克服的问题。
    Probiotics labelled ‘quite useless’

    其实仔细看，大媒体虽然多少有些标题党，报道的内容尽管并不全面，却还算比较客观。

    但有些媒体就很夸张、甚至耸人听闻了。他们的画风是这样的：

    随着舆论不断发酵，不少反对意见也纷纷发声，比如营养产业中的资深新闻网站NutraIngredients，在BBC报道的第二天就予以了“反击”：

    NUTRA炮轰BBC：益生菌才不是“相当没用”呢
    [IF:N/A]
    ① BBC对Cell杂志发表的两项益生菌研究的报道有严重误导性；② 第一项研究提示益生菌的定殖情况是可预测的，应发展个性化益生菌干预，而不是BBC所说的“益生菌无用”；③ 第二项研究表明，抗生素后益生菌可定殖于肠道，代价是土著菌群被影响；④ 但研究用的益生菌缺少相关临床证据，且益生菌的作用未必体现在对菌群的影响上，有效性≠定殖；⑤ 许多研究都支持益生菌对特定适应症有益，作用再短暂也仍是益处；⑥ 使用益生菌还有助于减少医疗支出。
    No BBC, probiotics are not ‘quite useless’

    面对舆论的质疑，益生菌产业内的不少权威机构，也纷纷表态，发表对这两项Cell研究的评论和质疑。比如这篇来自益生菌和益生元国际科学协会（ISAPP）的通稿，大家可以感受一下：

    ISAPP：益生菌的价值，要看临床证据
    [IF:N/A]
    ① BBC等媒体引用研究者的话，称益生菌“相当无用”或“不那么有益”，是相当失实的，忽视了大量临床研究证据；② 两项研究均缺少临床终点，仅分析了1个益生菌产品对人体菌群的影响，但益生菌未必需要与菌群发生可检测的互作来发挥功效；③ 研究本身也有潜在问题：不恰当的方法学、所用益生菌没有已知临床益处、研究者自身的利益冲突等；④ 益生菌无法在体内长期定殖、仅对有些人有效，是业内早已清楚的事实；⑤ 两项研究的发现需进一步验证。
    CLINICAL EVIDENCE AND NOT MICROBIOTA OUTCOMES DRIVE VALUE OF PROBIOTICS

    中国食品科学技术学会也针对此事发声，综合了多位业内专家的观点：

    中国食品科学技术学会：如何正确看待益生菌
    [IF:N/A]
    ① 对益生菌功效的探索是一个科学严谨的过程，益生菌对特定适应症的安全和有效性，得到权威机构认可和大量研究成果证实；② 不应忽视益生菌功效的菌株和人群特异性；③ Cell发表的研究只涉及一种益生菌制剂，不能以偏概全，媒体的片面解读和不实报道夸大/歪曲了研究的发现和结论；④ 科技界和产业界应加强关注益生菌的个体差异性，消费者应正视益生菌的功能，加快整顿益生菌市场鱼龙混杂乱象并完善相关标准，规范引导新媒体和自媒体平台。
    The Scientific Facts About Probiotics

    关于益生菌，我们最应该关注什么？

    不知大家看完这些报道、声明和言论，是否对这次的益生菌之争有了更加清晰的认识呢？但不论是持何种观点，最终还要回归到科学证据上。

    作为一种健康干预手段，益生菌转化应用的核心主要看两方面：有效性和安全性。

    有效性

    很多基础研究、临床前研究和临床试验都表明：特定的益生菌菌株或菌株组合对特定的适应症，有效。

    比如Nature发表的这项研究，就是一个很好的范例：

    Nature：植物乳杆菌+低聚果糖，预防婴儿败血症！
    Nature        [IF:41.577]
    ① 败血症每年造成一百万婴儿死亡，这主要发生在发展中国家，而之前对此无有效预防措施；② 在印度农村招募4556名出生体重至少2公斤、35孕周、无败血症或其他并发症迹象的新生儿；③ 出生后2-4天，试验组连续7天口服10^9CFU植物乳杆菌ATCC-202195 + 150mg低聚果糖 + 100mg麦芽糊精，对照组仅口服250mg麦芽糊精；④ 连续观察60天，试验组和对照组败血症人数分别为123和206，合生制剂效果显著；⑤ 培养阳性和阴性的败血症、下呼吸道感染也显著降低。
    A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India
    2017-08-16  DOI: 10.1038/nature23480

    以及美国儿科学会官方杂志Pediatrics发表的基于Meta分析认为一株知名益生菌菌株对婴儿肠绞痛有效的文章：

    Pediatrics：罗伊氏乳杆菌DSM17938对母乳喂养婴儿肠绞痛有效
    Pediatrics        [IF:5.515]
    ① 分析4项RCT数据，纳入345名肠绞痛婴儿（益生菌组174人，安慰剂组171人），探究罗伊氏乳杆菌DSM17938治疗肠绞痛的效果；② 治疗7/14/21天后，益生菌组的平均哭泣及烦躁时间均显著低于安慰剂组，益生菌组的治疗成功率几乎是安慰剂组的2倍；③ 益生菌干预效果在母乳喂养婴儿中更为显著，但在配方奶粉喂养婴儿中，益生菌的效果不显著；④ 对于母乳喂养的婴儿，罗伊氏乳杆菌DSM17938可被推荐用于治疗肠绞痛，而针对奶粉喂养婴儿还需进一步研究。
    Lactobacillus reuteri to Treat Infant Colic: A Meta-analysis
    2017-12-26  DOI: 10.1542/peds.2017-1811

    当然，要注意，为严谨起见，Pediatrics杂志在同期还发出了提醒“广泛推荐罗伊氏乳杆菌用于肠绞痛还需谨慎”的文章，请访问 https://www.mr-gut.cn/papers/read/1088236428 阅读。

    而最近在影响因子高达35.724的学术期刊Nature Biotechnology上，发表了一篇技惊四座的研究论文，则直接证明了人工改造的益生菌可以用于治疗疑难病症：

    Nature子刊：工程益生菌有望治疗苯丙酮尿症
    Nature Biotechnology        [IF:35.724]
    ① 苯丙酮尿症（PKU）患者无法代谢饮食中的苯丙氨酸（Phe），影响大脑发育；② 基于益生菌大肠杆菌Nissle开发了工程菌株SYNB1618，使其在肠道内的缺氧条件下可稳定表达Phe代谢酶，将Phe代谢为反式肉桂酸，进一步被宿主代谢为马尿酸（HA）；③ 尿液HA可作为生物标志物反映该菌株的体内活性；④ 该菌株可使PKU小鼠模型的血液Phe浓度降低38%，并在健康食蟹猴中有效抑制饮食引起的血液Phe水平上升；⑤ 正在进行临床试验确定该菌株在人体中的有效剂量。
    Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria
    08-13  DOI: 10.1038/nbt.4222

    以下三篇文章，则是影响因子超高的杂志对特定益生菌能对特定适应症产生效果的权威阐述，值得关心益生菌的你认真看看：

    JAMA：两种益生菌能预防婴儿和儿童抗生素相关腹泻
    https://www.mr-gut.cn/papers/read/1053895456

    JAMA：益生菌或可预防抗生素相关艰难梭菌感染
    https://www.mr-gut.cn/papers/read/1091808201

    Gastroenterology：益生菌有效预防艰难梭菌感染
    https://www.mr-gut.cn/papers/read/1054157708

    更多案例，欢迎大家在热心肠研究院网站（www.mr-gut.cn）和“热心肠先生”公众号中搜索“益生菌”“RCT”等关键字。

    但是，虽然支持益生菌有效性的研究不少（当然阴性结果的研究也很多），仍有很多学界人士对益生菌持谨慎态度。

    一方面是大多数益生菌的临床研究受限于经费等条件，规模都不大，基本都是几十、上百人。而同样是用于改善/治疗特定病症的药物临床研究，在通过审批前都需要经过至少3期的临床试验，涉及上千名患者，并跟踪多年，以确认其疗效、安全性和使用剂量。

    从这个角度来看，益生菌的临床证据等级，与严谨的药物研究相比，还是有明显差距。某些宣称能改善特定适应症的益生菌产品，若是没有足够的临床数据支持，其功效是要打个问号的。

    而且，有些益生菌的临床研究设计存在缺陷，没有很好的试验对照，所得结论的有效性很难说是不是安慰剂效应。不少益生菌的小规模临床试验是在泰国、阿根廷、伊朗等国家开展的，其可信度和正规性与发达国家的大型专业机构相比也可能存在差距。

    此外，很多临床试验都有商业资金的支持。涉及“利益冲突”的研究结果，除非证据过硬，否则难免让人心生怀疑。

    所以，权威杂志在发表了一项“证明”益生菌对特定适应症“有效”的文章之后，大概率会再友情提醒一句：对数据的解读需慎重。

    比如上面提到Pediatrics杂志在发表关于“罗伊氏乳杆菌DSM17938对母乳喂养婴儿肠绞痛有效”的meta分析同时，又专门发文提醒“广泛推荐罗伊氏乳杆菌用于婴儿肠绞痛？或还不是时候”。

    类似情况也发生在著名杂志Gastroenterology（影响因子高达20.773）上。

    在发出“长双歧杆菌NCC3001或降低IBS患者的抑郁倾向”的研究结果（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1088237324）同时，发布了下面这个文章：

    Gastroenterology：益生菌干预IBS的临床试验结果很脆弱
    Gastroenterology        [IF:20.773]
    ① Pinto-Sanchez等人近期发表的临床试验表明，IBS患者服用益生菌长双歧杆菌NCC3001与抑郁评分降低有关；② 基于上述发表数据计算了用于衡量结果稳健性的脆弱性指数（FI）；③ 意向治疗分析（ITT）FI数值为0，说明该试验结果非常脆弱，符合方案分析（PP）FI数值为2，说明若对照组中有2个病人的评分降低2分，则结果将没有统计学显著性；④ 其它担忧还包括试验组和对照组的抑郁分数基线的差异；⑤ 该试验结论需扩大规模进一步验证，分析时应考虑FI。
    The Fragility of Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 Use for Depression in Patients With Irritable Bowel Syndrome
    01-17  DOI: 10.1053/j.gastro.2017.09.055

    足以看出专业人士在益生菌有用没用这个问题上的谨慎态度！

    事实上，一旦投入的资金多一些，试验设计更严谨一些，或者是谋求获批药品注册证的研究，结果画风会突变：

    Lancet：短双歧杆菌BBG-001预防NEC的三期RCT失败
    Lancet        [IF:53.254]
    ① 在一项多中心随机对照3期临床试验中，纳入1310名胎龄为23-30周的早产儿；② 650名补充益生菌，660名补充安慰剂，使用的益生菌为短双歧杆菌BBG-001；③ 益生菌组有61名（9%）婴儿发生坏死性小肠结肠炎（NEC），而安慰剂组中有66名（10%），两组之间无显著差异；④ 益生菌组和安慰剂组的婴儿，败血症发生率分别为11%及12%，也无显著差异；⑤ 结论：短双歧杆菌BBG-001对早产儿的NEC及晚发性败血症无预防作用。
    Bifidobacterium breve BBG-001 in very preterm infants: a randomised controlled phase 3 trial
    2015-11-25  DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01027-2

    Lancet杂志就是大家非常熟悉的《柳叶刀》，是世界上最有影响力的学术期刊之一，它在发出上面这项临床试验失败结果的同时，还专门发了一篇评论文章，特别提醒“很多益生菌声称预防功能，但最后被推翻”：

    Lancet：很多益生菌声称预防功能，但最后被推翻
    Lancet        [IF:53.254]
    ① Lancet上最新发表的一项3期临床试验结果表明，短双歧杆菌BBG-001对预防早产儿的坏死性小肠结肠炎（NEC）及晚发性败血症无显著效果；② 先前的一些荟萃分析中，益生菌可将极低出生体重新生儿的NEC发生率从6%降至2%；③ 一些研究者认为，纳入的临床试验方法存在问题，且将结果合并进行荟萃分析并不合适；④ 本次临床试验的结果同时提示，进行大规模临床试验时，菌株选择十分重要，这次试验中所选的菌株从未被报道过对新生儿有临床效果。
    Not all probiotic strains prevent necrotising enterocolitis in premature infants
    2015-11-25  DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01090-9

    包括一些知名的益生菌菌株也不能幸免。

    比如在2017年，同样是在美国儿科学会官方杂志Pediatrics上，就曾在一个月时间内先后发出下面两项随机对照试验（RCT）结果：

    Pediatrics：BB-12 + LGG，无法减少入托婴儿的缺勤及感染
    Pediatrics        [IF:5.515]
    ① 对290名8-14月大入托健康婴儿进行随机分组，试验组每天摄入10^9CFU的动物双歧杆菌乳双歧亚种BB-12株（BB-12）和鼠李糖乳杆菌GG株（LGG）的组合；② 6个月内，家长通过网络提交入托缺勤天数、婴儿疾病症状及就医次数等数据；③ 婴儿的平均缺勤天数（首要指标）为11天，试验组与对照组之间无区别；④ 发生上/下呼吸道感染的人数、就医次数、抗生素使用、腹泻发生和持续时间以及普通感冒天数、发热、呕吐或监护人的工作缺勤天数等也无区别。
    Probiotics and Child Care Absence Due to Infections: A Randomized Controlled Trial
    2017-07-03  DOI: 10.1542/peds.2017-0735

    Pediatrics：出生6月内摄入LGG，无法预防婴儿湿疹和哮喘
    Pediatrics        [IF:5.515]
    ① 2006-2012年，调研6458名孕妇，3760人拒绝参与，2480人不符合入组条件淘汰，最终纳入203名湿疹和哮喘高危婴儿，184人完成随机对照试验；② 出生起6月内，试验组每天摄入100亿CFU的鼠李糖乳杆菌GG株（LGG）+225mg菊粉，对照组摄入325mg菊粉；③ 平均跟踪4.6年，对照组与试验组到2岁时的湿疹累积发病率为30.9%和28.7%，5岁时哮喘累积发病率为17.4%和9.7%；④ 危害比分别为0.95和0.88，均无统计学意义，数据不支持LGG对湿疹或哮喘的预防作用。
    Early Probiotic Supplementation for Eczema and Asthma Prevention: A Randomized Controlled Trial
    2017-08-07  DOI: 10.1542/peds.2016-3000

    所以说，关于益生菌到底有用没用，学界内也是争议颇多，不是一个可以简单说清楚的问题。

    还有很关键的一点：知其然，也要知其所以然。虽然益生菌临床研究不少，但真正把某益生菌改善某适应症的生物学机制说清楚的，凤毛麟角。

    不过近几年这方面的高水平研究逐渐多了起来，不久前Gut杂志上发表的一项研究就是个不错的例子，有意思的是，被研究的益生菌正是上面的LGG：

    Gut：LGG保护小肠上皮减轻放疗损伤的机制
    Gut        [IF:17.016]
    ① 鼠李糖乳杆菌GG（LGG）释放脂磷壁酸（LTA），后者激活小肠隐窝周围的巨噬细胞的TLR2通路，诱导趋化因子CXCL12的表达；② 固有层中COX-2+ 间充质干细胞（MSC）表达CXCR4，可结合CXCL12，从而激活这些MSC向肠隐窝上皮干细胞附近迁移；③ 这些MSC释放的PGE2可保护上皮干细胞，减少辐射诱导的细胞凋亡；④ LGG诱导的MSC预迁移，使辐射损伤的修复得以迅速开启；⑤ 接受腹部放疗的小鼠中，LGG保护正常肠隐窝，但对移植的肿瘤组织无保护效果。
    Lactobacillus rhamnosus GG protects the intestinal epithelium from radiation injury through release of lipoteichoic acid, macrophage activation and the migration of mesenchymal stem cells
    06-22  DOI: 10.1136/gutjnl-2018-316226

    Journal of Allergy and Clinical Immunology 杂志上的一篇文章则提醒一些益生菌会通过色氨酸来发挥作用：

    JACI：抗过敏/哮喘，来自益生菌的D-色氨酸或大有可为
    Journal of Allergy and Clinical Immunology        [IF:13.258]
    ① 现有的治疗慢性免疫疾病（如哮喘等）的药物只能缓解而无法治愈疾病；② 越来越多的研究开始关注益生菌用于预防变应性疾病的可能，但临床试验结果常常不一致；③ 选择37种益生菌，测试其对人霍奇金淋巴瘤细胞系的CCL17分泌及LPS刺激的人树突细胞的共刺激分子的影响；④ 13种益生菌的上清显示出免疫活性，其中D-色氨酸被鉴定出是具有免疫活性的物质；⑤ 小鼠喂食D-色氨酸后，肺部及肠道Treg增加，肺部Th2反应降低，呼吸道炎症缓解。
    D-Tryptophan from probiotic bacteria influences the gut microbiome and allergic airway disease
    2016-09-23  DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.003

    可以说，关于益生菌发挥作用的机制研究刚刚兴起，但这是未来最值得期待的方向，如果能够在分子和细胞水平阐释作用机制，又能积累更多临床试验证据，这样的菌株无疑是最可被明确“有用”的益生菌。

    安全性

    说完有效性，再来说说益生菌的安全性问题。

    益生菌的临床研究中，普遍缺少充分的安全性/危害性的报告，是评估益生菌安全性的一大阻碍。Annals of Internal Medicine近期就发表一项系统综述，重点探讨了这一问题：

    益生菌/元和合生制剂的安全性，或需重新反思（综述）
    Annals of Internal Medicine        [IF:19.384]
    ① 纳入384项评估单独或联合使用益生菌/元或合生制剂干预的安全或有效性的随机对照试验（RCT），分析这些RCT对危害性的报道；② 28%的RCT未报告危害相关数据，37%未报告安全性结果，80%未给出严重不良事件（SAE）的数字；③ 在提及危害相关结果的242项RCT中，37%仅使用一般性语言描述不良事件（AE），16%存在度量不充分；④ 98%的RCT未给出AE和SAE的定义及相关准确数据；⑤ 益生菌/元、合生制剂RCT中，对危害性的报道普遍不足，其安全性难下定论。
    Harms Reporting in Randomized Controlled Trials of Interventions Aimed at Modifying Microbiota: A Systematic Review
    07-17  DOI: 10.7326/M18-0343

    可以看到，专业人士已经对之前许多不提示安全性问题的研究提出了质疑。
 
    可能很多人都觉得益生菌和鱼油之类的保健品一样，吃了不管用没关系，至少不会给身体带来问题；很多品牌和商家也在推广时声称自己的产品“绝对安全”。

    但事实上，益生菌确实存在风险，特别是对免疫低下的人群，典型的例子如：

    BMJ案例报告：酸奶活菌，造成严重肝脓肿和菌血症
    BMJ Case Reports        [IF:N/A]
    ① 65岁女性，长期规律服用格列齐特等药物，每天至少喝一瓶Actimel酸奶（达能出品，含干酪乳杆菌干酪亚种CNCM I-1518株）；② 确诊严重肝脓肿和菌血症，采用超声引导下穿刺引流和广谱抗生素，但败血症持续，并发右侧胸腔积液、下腔静脉血栓、感染性肺栓塞；③ 利用血琼脂平板，在病人样本中培养出与酸奶中一致的干酪乳杆菌菌株，并经多种实验方法确定；④ 这首次明确特定“益生菌”可能造成肝脓肿，研究者提醒免疫功能低下人群应慎重摄入活菌。
    Lactobacillus: the not so friendly bacteria
    2017-09-13  DOI: 10.1136/bcr-2016-218423

    其实早在2006年，知名的临床感染病期刊Clinical Infectious Diseases就曾对85个乳酸菌菌血症样本进行分析，若干分离株与益生菌属于同一种属，分离出的46个鼠李糖乳杆菌中有22个是知名的益生菌菌株LGG，而且还普遍具有增加耐药性的风险：

    乳杆菌菌血症的菌株特异性药敏检测
    Clinical Infectious Diseases        [IF:9.117]
    ① 从乳酸菌菌血症病人血液中分离出的乳酸菌，包括鼠李糖乳杆菌、发酵乳杆菌、干酪乳杆菌等；② 46株鼠李糖乳杆菌中包括22株鼠李糖乳杆菌GG株（LGG）；③ 分离株对苄青霉素和氨苄青霉素的敏感性有菌种特异性，加氏乳杆菌和詹氏乳杆菌以外的菌株具有高万古霉素耐药性，所有菌株对亚胺培南、哌拉西林-他唑巴坦、红霉素和克林霉素敏感；④ 耐药菌株限制了联合制剂的药物有效性；⑤ 大于7天的前期抗菌药物治疗，可降低菌血症患者一周后的死亡率。
    Lactobacillus Bacteremia, Species Identification, and Antimicrobial Susceptibility of 85 Blood Isolates
    2006-03-01  DOI: 10.1086/500214

    近期也有一项研究表明，有些人的“脑雾”症状，可能与长期摄入益生菌有关：

    脑雾和胀气可能与长期服用益生菌有关
    Clinical and Translational Gastroenterology        [IF:4.621]
    ① 不明原因的腹胀、腹痛和胀气症状的患者，根据有无脑雾（BF）症状分为两组，分析症状是否与D-乳酸性酸中毒和小肠细菌过度生长（SIBO）有关；② 发现BF组患者（30例）均长期服用益生菌（3个月~3年），非BF组（8例）中只有1例；③ BF组与非BF组相比，SIBO（68% vs 28%）和D-乳酸性酸中毒（77% vs 25%）在BF组更普遍；④ 停用益生菌和一个抗生素疗程后，BF组患者中77%的脑雾和胃肠道症状显著改善。
    Brain fogginess, gas and bloating: a link between SIBO, probiotics and metabolic acidosis
    06-19  DOI: 10.1038/s41424-018-0030-7

    不过，在没有进行大规模研究前，这些个案和小规模研究也只是敲个警钟，对益生菌的风险性下定论还为时尚早。

    但不能定论并不代表风险不存在，益生菌的潜在风险和适用人群，是产业界无法回避的问题，广大消费者在购买和使用益生菌产品前，也应心中有数。

    总结

    归根结底，我们必须关注特定益生菌菌株的有效性和安全性问题，需要相关研究进一步展开和深入。

    希望我们的这篇益生菌专题，能帮助业内人士和消费者，对益生菌的研究和应用现状有一个更客观和清晰的认识，避免“益生菌万能论”和“益生菌无用论”两种极端观点。

    对于产业界，这次的事件也是敲响了警钟：应该对益生菌市场的过度炒作泼泼冷水、降降温了。商业宣传应回归循证，扎实的科学和临床证据，是益生菌产品的根基，切忌为追求短期销量，而影响整个产业的长期健康发展。

    更加完善和有说服力的临床研究、重视益生菌干预的安全性评估、深入菌株和生物学机制层面、个性化益生菌干预方法等等，应是未来益生菌科研和转化研发的重点方向。

    总之，从多个角度来看，这次的益生菌之争事件对益生菌行业还是有不少积极意义的，对于其它菌群干预方法的产学研也有参考价值。扎实客观的科学证据和健康的市场氛围，必将帮助菌群研究更好的造福大众！

    附：热心肠先生和朋友圈好友的一些观点

    在Cell的两篇文章以及媒体的解读发出后，热心肠先生本人多次在朋友圈等发表观点，同时还带动了一些朋友圈好友发表意见，下面我们把它们编发出来：

    热心肠先生

    单独从这两篇文章看一些媒体的解读报道，我个人有以下观点：

    ① 以色列科学家并没有否定益生菌功效，甚至提出个体化应用的前景；

    ② 对健康人来说，恢复原有生态系统很重要，但对菌群严重失衡的人，可能很需要益生菌或FMT（但这都需要更多研究证据）；

    ② 益生菌针对特定情况（如若干过敏、腹泻症状）有效的证据（特别是RCT）是不可忽视的；

    ④ Cell论文里的作者很谨慎，我个人尊重科学家下结论的严谨性，但认为很多媒体一刀全盘否定益生菌也不妥。

    同时，从另一个角度来看问题，之前益生菌的“话语权”很多在企业手中，科研机构因菌群研究不充分、缺钱等各种原因，很少涉及这个领域。

    益生菌的火爆很大程度源于商业推动，真正有说服力的机制研究、大规模RCT研究的证据很有限，在推广过程中出现了很多言过其实、过度吹捧的问题。

    在肠道菌群研究日益深入的当下，益生菌更火了，火到甚至可能关系到公共健康的程度，益生菌不免被科学家“盯”上，很多原来想当然的“卖点”恐怕都会被啪啪啪、啪啪啪、啪啪啪打脸！

    我个人认为，现在是行业自律的最好时机，否则，牛吹得有多大，最后炸得也会有多响。

    益生菌从业者尤其要避免：

    ① 把肠道菌群的强大功能宣称为益生菌的功能；

    ② 把肠道菌群（请注意，我这里说的是肠道菌群！）、益生菌吹捧到无所不能；

    ③ 不基于随机对照试验（RCT）宣称功能；

    ④ 突出个案，甚至是伪造个案不断吹嘘；

    ⑤ 不重视菌株特异性；

    ⑥ 不提示活体菌株的安全性风险。

    中科院胡旭老师

    益生菌绝非无用，但也绝不会像某些商家宣传的那样“万能”，指望用一种益生菌解决所有问题显然不太可能。

    对于这项研究，首先我想说的是，结论只是说益生菌能否在人体内定植会因人而异，但是能否定植不是决定益生菌是否有用的唯一标准，益生菌在通过肠道的过程中产生的代谢产物也可以发挥有益作用。即使定植决定是否有益，研究中有部分人是可以定植的，所以绝不像很多文章报道的那样“益生菌无用”。

    其次，本研究是在健康人群中进行的，正如2016年《Genome Medicine》杂志上发表的一项meta分析结果发现补充益生菌不能改变健康人群的肠道菌群，当时也有很多媒体报道“益生菌并非益生”，其实就我看来，益生菌不能改变健康人群的肠道菌群，不能在健康人体内定植，或许我们应该高兴。

    健康人的菌群本来是相对健康的，如果因服用益生菌而改变了，而有新的细菌定植，那是不是也算是另一种“菌群失调”啊？益生菌要是真的对健康人的菌群造成巨大的改变，或许我们才真应该担心和深思。

    但是，对于疾病人群，益生菌我觉得还是值得推荐的，有很多相关的临床研究报道，但疗效也必定会因人而异，益生菌的个性化应用确实势在必行。

    杜邦金苏博士

    其实这样对立的文章在学术圈是很正常的事情，作者最后的结论是开放的，只不过被媒体一宣传，就走样了。

    这篇文章设计比较严谨，先得到动物实验结果再去做了人体临床，但是：

    1. 实验产品选择的菌株不知道选择依据是什么？如果是未经充分验证的菌株，可能都不能称为真正意义上的益生菌；

    2. 临床样本比较少；

    3. 用自体粪菌移植和益生菌比较，而且评判标准是是否恢复到自身原来的菌群水平；

    4. 没有继续比较益生菌组和其他两组后续的肠道健康状况。

    临床表现改善和菌群的恢复是二件事，并不能因为在这篇文献里菌群恢复不理想就否定过去那么多例临床症状有效的证明，说明机理还需要论证，这是除了菌株之外的另一个疑问。

    内蒙双奇刘彦民

    益生菌产品数量和质量也是关键，好多国外的产品宣称有多少多少活菌，实际上在运输保存使用过程中都已经消失殆尽了。目前的许多临床实验者对益生菌的特性根本不了解，使用前的一些操作或医嘱就已经使产品的功效大打折扣。

    山西儿童医院张小学教授

    1. 肠道微生态平衡的个体化是正确的，但肠道微生态≠益生菌。

    2. 健康人群和疾病亚健康人群的肠道微生态特点不一样，抗生素对于人体肠道微生态平衡的破坏是有目共睹的。医疗途径和畜牧养殖业抗生素大量使用对于人体肠道微生态破坏不能忽视。

    四川大学何方教授

    从多种角度来看，益生菌的研发及应用均为高风险的领域，安全性评价的问题还应高度重视。

    （全文结束）

    菌群驱动心血管疾病的相关分子模式

    最近，越来越多的研究发现口腔和肠道上皮屏障的通透性增加可使少量细菌进入循环系统，最终进入宿主组织并促进疾病发生。不管是寄生于宿主内部或者处于裸露表面，还是进入体循环时，细菌都会直接激活先天免疫系统，调控宿主代谢和CVD相关的炎症通路。微生物群落相关分子模式（MAMP）与宿主模式识别受体相互作用，参与促进CVD和慢性炎症过程（见Fig1.）。已有相关研究表明暴露于某些细菌病原体与CVD风险的增加存在相关性。例如，细菌性病原体包括肺炎衣原体、牙龈卟啉单胞菌、幽门螺杆菌、放线杆菌等和CVD之间的相关性在动脉粥样硬化患者的口腔、肠道和动脉粥样硬化斑块中可以重现；肺炎衣原体可在被分离的巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞中引起自主促炎效应，表明其与动脉粥样硬化CVD相关。尽管大型临床抗菌试验的结果令人失望，但越来越多的证据表明PRRs是CVD发病机制的重要调节剂。宿主MAMP-PRR途径的激活可影响动脉粥样硬化进展已几乎无疑。但由于这些受体在先天性免疫中的核心作用仍不明朗，是激活还是抑制PRRs仍值得深入探讨。

    心血管疾病中的微生物代谢物

    近年来，特征性临床队列非靶向代谢组学以及机制性的动物模型研究一起被用于发现与人类疾病相关的肠道微生物代谢物。肠道微生物群作为日常膳食的重要过滤器，通过微生物酶产生各种代谢产物，包括甲胺，多胺，多糖，短链脂肪酸（SCFAs），次级胆汁酸，B族维生素，尿毒症毒素（如对甲酚硫酸盐和吲哚酚硫酸盐，4-乙基苯基硫酸盐和二氢小茴香素）以及外源性物质的代谢物等。这些代谢物可以在肠道局部作用并全身性地流通并影响宿主生理状态。虽然研究仍存在一定局限性，如菌群相关候选代谢物如何定性分析、菌群代谢物生物学功能如何阐释，但目前在人类或小鼠模型的机制研究中已经发现，有三类主要的肠道微生物代谢物（三甲胺〈TMA〉，SCFAs和次级胆汁酸）向宿主发出信号并影响CVD。

    三甲胺-N-氧化物（TMAO）途径驱动心血管疾病

    自首次报道TMAO与CVD发病相关后，宿主-肠道微生物共代谢产物TMAO迅速在人类心血管疾病的生物标志物和动脉粥样硬化血栓性疾病启动子领域获得了大量关注。许多人类和小鼠研究都表明TMAO途径是第一个以微生物群为中心的CVD药物靶点。TMAO途径是一种细胞代谢途径，是指高脂饮食（富含磷脂酰胆碱，胆碱，L-肉碱，卵磷脂等）在几个不同肠道微生物酶复合物（CutC / D, CntA / B, YeaW /X）作用下代谢成TMA，而后TMA进入门脉循环，并被宿主肝脏酶（含黄素的单加氧酶，FMO3）进一步代谢产生TMAO。TMAO可以通过组织特异性或细胞类型特异性重编程来促进动脉粥样硬化，血栓形成，心力衰竭，胰岛素抵抗和肾脏疾病等。近期发表的几篇综述强调了TMAO途径在CVD中的临床意义和治疗潜力。肠道微生物组驱动的代谢物TMAO是有前景的以肠微生物群为中心的药物靶标（BOX 1）。因此挖掘通过TMA-TMAO途径负责调节通量的微生物分类群将是必要的，但究竟何种群落是小鼠和人类生态系统中TMA的主要生产者的研究报道较少，识别代谢TMA的人类肠道共生物对于益生菌策略将具有特殊的意义。

    SCFAs等菌群发酵产物在心血管疾病发病中的作用

    肠道微生物发酵产物是迄今为止研究最为深入的肠道微生物代谢产物，在维持肠道微生物生态学、微调宿主免疫和代谢疾病方面均具有关键作用。膳食纤维微生物发酵的主要产物是短链脂肪酸（SCFAs）。其中，乙酸、丙酸和丁酸最为丰富。绝大多数将肠道微生物群与人类疾病联系起来的研究指出SCFAs是肥胖、糖尿病、肠道免疫、高血压、肾脏疾病、癌症以及酒精性和非酒精性脂肪性肝病的潜在疾病预防或疾病缓解因素。事实上，SCFAs与CVD风险因素（如肥胖，糖尿病，高血压，肾功能不全和肝病）之间的相关性已在动物模型上建立，但临床上显示SCFAs与心血管疾病风险或人类死亡率之间明显相关的研究并不多。较早的一篇临床研究给予生理剂量的醋酸盐或丙酸盐或急性胃灌注SCFAs均显示对血糖无影响，但游离脂肪酸水平降低；但补充丙酸7周后的长期研究中发现，口服葡萄糖耐量试验期间，空腹血糖适度下降，葡萄糖刺激的胰岛素分泌改变；随访研究显示SCFAs给药可增加血清胰高血糖素水平，这可能间接改变循环游离脂肪酸的水平。但研究也显示SCFAs作为一种常量营养素能源和激素样信号分子进入门静脉循环，最终通过专-属宿主受体系统（游离脂肪酸受体〈FFAR2, FFAR3〉，丁酸盐受体〈GPR109A〉，乳酸盐受体〈GRP81〉，嗅觉受体〈Olfr78〉）发出信号调节先天免疫和宿主代谢。尽管SCFAs是研究得最充分的肠道微生物衍生代谢物，但SCFAs是否与人类疾病（尤其是CVD）的发展有确切因果关系仍有待阐明。

    胆汁酸在心血管疾病中的作用

    目前，胆汁酸被认为是调节宿主营养代谢和能量消耗的信号分子（Fig 3）。初级胆汁酸是在宿主肝脏中以胆固醇为原料被合成。初级胆汁盐和肠道产生的次级胆汁酸通过膜去污剂效应和诱导某些微生物群落的DNA损伤来调节微生物群落结构。耐受富含胆酸盐的结肠微环境的菌群可以将胆酸盐代谢成有生物活性的物质参与机体代谢。例如，胆汁盐水解酶（BSH）广泛存在于革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌中，其可以将甘氨酸结合或牛磺酸结合的胆汁盐水解成游离胆汁酸；肠道微生物还是7α-脱羟基酶和7β-脱羟基酶的唯一来源，其可以产生“次级”胆汁酸，但目前脱羟基酶相关的细菌属的研究还非常有限。

    此外，消化道微生物还可以通过几种不同的羟基类固醇脱氢酶来氧化或差向异构化胆汁酸（HSDH）家族。HSDH活性已经在拟杆菌属，梭菌属，埃希氏菌属，真杆菌属，消化链球菌属和瘤胃球菌属等细菌中证实。肠道细菌如真杆菌和乳酸杆菌驱动胆汁酸形成乙酯和长链脂肪酸酯。肠道微生物（消化球菌，梭杆菌和假单胞菌）可以从3α-硫酸化或3β-硫酸化胆汁酸中去除硫酸盐。通过肠道微生物的解轭合，氧化，差向异构化，7α-脱羟基化，7β-脱羟基化，酯化和脱硫等使胆汁酸池的物质化学多样化后，次级胆汁酸进入门脉循环。一旦进入门脉血液中，尤其在餐后，菌群修饰胆汁酸作为内分泌样信号分子通过专用受体系统（法尼醇X激活受体〈FXR〉, G蛋白偶联胆汁酸受体1〈TGR5〉, 孕烷X受体〈PXR〉, 维生素D3受体〈VDR〉, 毒蕈碱乙酰胆碱受体M2和M3和鞘氨醇-1-磷酸受体2〈S1PR2〉）向宿主发出信号，从而对宿主生理和CVD等疾病易感性产生影响。

    微生物来源的胆汁酸代谢物总体上代表了具有巨大治疗潜力的多种内分泌信号。事实上，2016年5月，FDA批准了半合成胆汁酸类似物Obeticholic acid（Ocaliva; InterceptPharmaceuticals，Inc.）用于治疗肝脏疾病。这是微生物代谢物-宿主受体相关研究成功应用于临床治疗的典型案例。

    小结

    心血管疾病（CVD）是发达国家人群的首要死亡原因。遗传变异因素仅占CVD发病机制一小部分（<20％），而饮食等环境因素是造成CVD风险的主要原因。肠道中寄居的微生物群落是饮食中关键的“代谢过滤器”，它们将普通营养物质转化为氧化三甲胺（TMAO），短链脂肪酸（SCFAs）和次级胆汁酸等代谢物影响CVD进程。流行病学和动物模型研究表明微生物与宿主之间的相互作用在动脉粥样硬化CVD中起重要作用。菌群分子模式不仅可以直接参与肠道中的宿主模式识别受体（PRR），也可以通过循环系统中参与宿主的慢性炎症过程。微生物分析方法和其他“组学”分析平台的技术进步，可以发现与CVD表型相关的候选微生物及其衍生代谢物，进而探究其如何影响人类疾病。

    过去药物发现集中于靶向代谢酶方面，但现阶段药物开发正在进入一个新的微生物药理学时代，旨在调节微生物群结构来改善人类健康。上述几种肠道微生物代谢物与CVD风险明显相关。微生物代谢物-宿主受体层面的药物开发也已经取得一定成果，TMAO产生的非致死性小分子抑制剂已建立了临床前的概念验证。与此同时，研究者正在投入大量的精力开发益生元、益生菌和粪便移植策略以探讨CVD发病机制与微生物之间的关系。在探索微生物对人类疾病的发病和病程的影响时，必须摆脱传统的微生物群体分析方法，不能仅仅探讨有什么微生物发生变化，还需进一步鉴定具体的微生物产物。一旦确定了相关的微生物衍生物，必须采用内分泌学的经典方法来鉴定与疾病发病机理有关的宿主受体系统。来自肠道微生物共生体的代谢物非常多样，这为开发全新的用于心脏代谢疾病的药物提供了新的方向。