益生菌 第182页

在健康人体的肠道内，存在着 100万亿之多的微生物，它是人体总细胞的10多倍。100万亿是个什么概念呢，地球上的人口约有 65亿，而 100万亿相当于 65亿的 1万多倍。如果将一个人的

道菌群排成一列，其长度约可绕地球两周多。肠道菌群汇集在一起会形成奶油色糊状物，体积有1升左右。寄生在人体内的微生物大多以菌落的形式存在。

人体内约80%的微生物都生活在肠道里。人体肠道内的微生物中，超过99%都是细菌，有500～1000个不同的种类。

这些细菌在肠道分布并不均匀，细菌们都喜欢在大肠里面聚集。大肠与小肠内的细菌数量之比约为 10万比1。这可能是因为小肠内含有较多的消化酶和抗菌物质，而且小肠比大肠蠕动快得多。小肠中紧接着胃部的十二指肠细菌数量最少，靠近大肠端，细菌数量和种类不断增多。到了大肠，生存着1000多种细菌，分属 190多个不同的属，其中大部分可以体外培养鉴别出来。各种菌群种类、数量、比例和分布都是有规律的，如双歧杆菌主要栖息在大肠的肠黏膜上，乳酸杆菌栖息在小肠，它们与肠道内的其他微生物构成一个生态平衡体系。

肠道中有好菌，有坏菌，也有两面性的中性菌。好菌，我们称之为益生菌，主要是各种双歧杆菌、乳酸杆菌等，是人体健康不可缺少的要素，可以合成各种维生素，参与食物的消化，促进肠道蠕动，抑制致病菌群的生长，分解有害、有毒物质……坏菌，数量一旦失控大量生长，就会引发多种疾病，产生致癌物等有害物质，或者影响免疫系统的功能。具有双重作用的细菌，如大肠杆菌、肠球菌等，在正常情况下对健康有益，一旦增殖失控，或从肠道转移到身体其他部位，就可能引发许多问题。

道内的菌群建立始于我们出生的那一刻起，我们刚出生就可以从周围环境中获得这些微生物。婴儿出生前营养都是从母亲的血液中获取。母亲的血液是无菌的，婴儿的肠道没接触外来的食物和空气，自然也处于无菌状态。出生后随着呼呼吸与进食，肠道开始不断积累各种细菌。在母乳喂养的婴儿中，著名的益生菌——双歧杆菌（主要有两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌）占粪便菌群量的80%～90％，比人工喂养的婴儿粪便中的双歧杆菌数量要高。这可能是因为人工配方奶粉容易使肠道处于弱碱性，不利于双歧杆菌的生存。所以，非母乳喂养的婴儿最好选择添加有低聚果糖等益生元的奶粉和补充含有活性益生菌的保健品，帮助宝宝建立抵御疾病的益生菌防线。

3岁以前，以双歧杆菌为首的益生菌是肠道的绝对优势菌，其他细菌只占1%的比例，婴儿断奶前的大便很干净，一点也不臭，断奶后（不需母乳和人工配方奶粉作为食物），吃饭逐渐和成人接近，大便也变得和成人一样臭，就是肠内菌群发生了改变，双歧杆菌的比例下降到10%左右，拟杆菌等中立菌增多，加上乳酸菌等，有益菌的势力依然占据优势，这时肠道内细菌的生态平衡格局就基本稳定下来，数量最多的是拟杆菌、真杆菌、消化球菌；第二多的是双歧杆菌（益生菌）；第三多的是大肠杆菌，链球菌；第四多的是乳杆菌（益生菌）；第五多为梭状芽孢杆菌和葡萄球菌。这种格局可贯穿健康人的整个成年期。断奶婴儿、儿童和成年人粪便中（从肠道出来可体外培养的）菌群组成相似。但 50岁以后，双歧杆菌等有益菌却趋于下降，产气荚膜杆菌等有害菌的数量上升，肠道菌群的组成会发生显著变化，老年人就经常出现便便秘、大便异味的症状了。所以，老年人也要额外补充益生菌（特别是双歧杆菌）。

肠道健康是人类健康的基础，有益菌群是肠道健康不可缺失的要素！疏果成分可以选择性成百倍的增殖肠道有益菌。

有读者向我反映昨晚的文章太过于专业化，很难理解，希望大家下次有问题可以直接留言，我会尽力向大家解答，如果小编也不能解答，那么小编会去找王博士帮各位解答的。

（提前透露下，明天的文章也是会偏专业的！做好带着汉语字典英语字典看的准备…当然我会尽可能在下面将可能的难理解地方注释出来的。）

肥胖发生过程历时较长，主要原因在于长期的能量摄入过多和机体代谢水平降低，对脂肪的利用能力下降，导致脂肪在体内蓄积。以往减肥药物的开发主要围绕减少能量摄入和抑制食欲中枢，但这些药物改善肥胖的效果并不理想并且存在严重不良反应，因此近年来肥胖的治疗思路主要通过调节机体能量摄入和改善机体代谢水平控制体质量。

肠道菌群与机体能量代谢关系紧密，国内外均十分关注肠道菌群与肥胖之间的关系。肠道菌群失调可直接诱导肥胖的发生发展，其引起宿主肥胖的过程复杂，涉及多种机制与通路，目前对此过程尚无完整、系统的认识，通常肠道菌群通过对能量摄取、能量代谢和免疫等多种途径的调节发挥作用。

临床上应用益生菌和益生元改善肠道菌群失调，通过调节肠道微生态失衡改善肥胖，控制体质量。逆转肠道菌群失调，控制甚至减轻肥胖可能是一种行之有效的手段，但目前仍需要开展大量的研究工作。

Ridaura 等研究了胖瘦不一的同卵双胞胎的肠道菌群对肥胖的影响，将不同胖瘦的同卵双胞胎的肠道菌群分别移植同时给喂食相同低脂高膳食纤维食物的无菌小鼠，结果发现：

1、供体的胖瘦表型能分别通过各自的肠道菌群转移给相应的受体小鼠，

2、胖瘦表型不同供体的肠道菌群移植后，组间小鼠的脂肪含量差异具有统计学意义

随后将胖小鼠与瘦小鼠合笼饲养并喂食低脂高膳食纤维食物，结果发现：

1、瘦小鼠仍保持瘦的表型，

2、肥胖小鼠体质量明显下降，

原因是：

1、瘦小鼠具有正常的肠道菌群而肥胖小鼠的肠道微生态被破坏

2、由于小鼠有互食粪便的习性，瘦小鼠正常的优势菌群能够改造和恢复肥胖小鼠紊乱的肠道微生态，进而引起肥胖小鼠体质量明显降低。

肥胖人群与正常人群的肠道菌群结构组成不同。正常人群生理情况下，肠道微生物的数目、种类及生物多样性相对稳定，而肥胖人群会发生不同程度的改变。

Turnbaugh等对不同胖瘦程度的双胞胎的肠道菌群进行测序，发现双胞胎中肥胖者肠道菌群多样性明显降低，并且菌群在门水平的改变与肥胖紧密相关。

Hao等对中国肥胖人群粪便中细菌含量进行分析，结果发现，与体质量正常人群相比，肥胖人群中大肠埃希菌、乳杆菌属及双歧杆菌属含量有减少趋势，而产气荚膜杆菌和拟杆菌属含量均显著减少。此外，肠道微生态的破坏不仅仅局限于肠道微生物组成、结构和数量的改变，还可能发生肠道通透性改变，肥胖人群可能表现出肠道黏膜屏障功能受损、肠道通透性增加。

奇善元小课堂

Turnbaugh/Hao：Turnbaugh PJ/Hao J，科研人员（小编已经尽力去找相关信息了，但是实在没有，不过知网上有这两位科研人员发表的相关文章）

正常生理状态下，健康的肠道微生态可以调控机体的能量摄取及分解代谢，而一旦正常的肠道微生态被破坏，会直接诱导肥胖的发生和发展。

文章参考自《肠道菌群失调诱导肥胖发生发展的机制研究进展许文琦，王生，王艳，梅其炳，刘莉》

要找到与肥胖相关的细菌，可以采用两个策略：一个是横断面研究，就是比较肥胖病人的肠道菌群与健康人的差别，另一个是纵向跟踪式的研究，就是监测同一个个体在从健康到肥胖或者从肥胖到健康的过程中菌群结构的变化，看哪些种类总是在肥胖的个体里多一些或者在健康的肠道里多一些。做这种相关分析，需要两个技术非常过关，第一，必须能把肠道样品中的几千种细菌的丰度测定出来；第二，必须用多变量统计方法去处理数据，把与肥胖相关的菌群结构模式找出来。

自打科赫分离出炭疽杆菌的纯培养物，证明了传染病是细菌引起的以后，分离细菌，得到其纯培养物成了研究细菌的标配技术。自微生物学创立后的很多年里，分离不出一种细菌，就没有办法研究它。不过，科学家发现，用显微镜直接从环境样品里能观察到的细菌数量与通过分离培养得到的细菌数量之间有很大差别，这意味着，自然界里的细菌有很多用现有的技术没办法分离出来，也就不能加以研究和利用。

人的肠道菌群也一样，有很多种类是用现有的技术分离不出来的，因此，没有办法用经典的微生物学技术进行测定。另外，通过在培养基上的生长数量来测定一个样品里某一种细菌的数量，准确性也是很差的。差到什么程度呢？差别大于一个数量级，也就是差别超过10倍，才能有把握地说两个样品里这种细菌的数量有差别。很显然，依靠分离培养的方法研究肠道菌群的变化与肥胖的关系是一个非常困难的任务。

解决这个问题的曙光，出现在上个世纪80年代初。卡尔沃兹教授用一个叫做核糖体小亚基RNA的基因的序列来研究地球上细胞生物的进化关系，发现，细胞生物可以分成细菌、古菌和真核三大“域”。细菌和古菌是我们常说的微生物的主要类型。而真核生物包括了植物、动物和人类。这个基因之所以能够用来对所有的细胞生物进行分类，是因为它符合所谓“进化指针”的条件：1）所有的细胞里都有这个基因；2）这个基因在所有细胞里的功能都是一样的，是合成蛋白质必需的；3）由于是细胞活下去离不了的基因，因此，很多位置不能发生序列的突变，有了突变，细菌不能合成蛋白质，就死掉了，不会留下后代。能够留下后代的细胞，只在这个基因的不太重要的区域会积累突变，这些区域叫高变区。高变区的序列变化是与细胞生物进化的速度相当的。这些区域的序列差别越大，表明两种生物的亲缘关系越远；4）这个基因在所有细胞生物里的序列都有大约80％左右是一样的，通过对多个生物的这个基因序列的比对分析，可以定量地测出它们的序列差别，然后据此划出一个“进化树”，也就是可以做出这些生物的遗传家谱了。

细菌和古菌这些微生物的亲缘关系，可以用16SrRNA基因的序列进行测定和展示。经过对大量的数据的分析，大多数细菌学家同意用这个基因的大约1500个碱基的序列的相似性对细菌进行分类。如果这个基因的序列在两株细菌之间相似性大于97％，就可以认为它们是同一个种的细菌。目前，所有人类分离鉴定的细菌在正式定名之前，都需要测定16SrRNA基因的序列并与其他定种的依据一同发表。于是，国际上出现了专门收集细菌16SrRNA基因序列的数据库，最早也最有名的当属RDP，后来又出现了SILVA和Greengenes等数据库。如果你得到了一种未知细菌的16SrRNA基因序列，用它和数据库里的已知细菌的序列做比较，就可以大致知道其分类地位，这叫作“最近邻居分类法”，也就是，用与你的序列最相近的已知序列来对你的序列代表的细菌进行分类，或者对其分类地位做合理的猜测。如果你的细菌的16SrRNA基因序列与数据库里某种已知细菌的序列的相似性超过97％了，就可以初步定成与这个已知细菌属于同一个种，如果差得比较多，就看能不能定到更高的分类单元，属、科、目、纲或者门。

2005年人类微生物组巴黎圆桌会议宣布要做人体共生菌群测序时，我们实验室的主要工具是DGGE指纹图技术和克隆文库测序技术。

DGGE技术前面说过分辨率和通量都比较低，想做大量样品的比较是很难的。不过，我们实验室从博士生高平平、张学礼开始，用这个技术分析废水处理反应器的菌群结构，取得了很好的结果，张学礼甚至解决了一个从1993年DGGE技术用于微生物群落结构分析以来一致没能很好解决的单链DNA污染问题，并发表了一篇改进方法的SCI论文。我们实验室很快就成了国际上用DGGE技术分析菌群结构比较好的实验室之一。我们论文中的DGGE图谱干净、优美，审稿人一看就喜欢。不过，后来发现，国际上发表的DGGE图谱都开始有统计分析的结果。我们这一块成了短板。另外，用克隆文库通过测定16SrRNA基因多样性的方法测定菌群的结构也从少量样品的多样性测定，要开始向多个样品间的比较过渡。这类问题的特点是变量数远远大于样本数，需要用特殊的多元统计的方法进行模式识别，我们组里没有人懂得这个技术。

就在这时，一个很重要的人物登场了。她就是青年学者张梦晖。张梦晖2005年从比利时布鲁塞尔自由大学博士毕业，专业是化学计量学，专门是处理各种分析仪器产生的大量数据的模式识别问题。她的导师是这个领域的开拓者之一。张梦晖在上海找工作时，先找了我的老搭档贾伟教授。不过，药学院以编制紧张，一个组只能有一个助手为由，回绝了贾伟的进人申请。贾伟给我打电话，问是不是可以让张梦晖进生命学院。一听这个求职者的背景，我大有如获至宝的感觉。立马去请示罗九甫书记，是否可以把张梦晖进到我的组里，尽管我的组里青年教师已经比较多了，罗书记了解到张梦晖对我们工作的重要性后，非常支持，表示可以给编制。这样，我就把张梦晖约到我在徐家汇的办公室见面，谈了10分钟，就告诉她可以办入职手续了。对于这么顺利进交大，张梦晖当时挺感到意外，不过，现在她该明白为什么了。

张梦晖来了以后，把多元统计方法用到DGGE图谱和克隆文库数据的模式识别上，给我们带来了很多新的进展。

当时，国际上已经开始出现454焦磷酸测序这样的高通量测序的工作，可以一次获得多个样品的DNA序列多样性测定结果。如何对多个样本的微生物多样性进行比较，找出有意义的差别，就成为一个很重要的技术瓶颈。张梦晖带着博士生张美玲，用PLS-DA和RDA这样的统计方法，对轮状病毒感染导致腹泻的儿童肠道菌群样品和健康对照的类杆菌属的克隆文库数据进行了对比分析，发现了与疾病相关的关键种类。这个工作发表到欧洲微生物学会联合会的微生物生态学杂志。虽然处理的数据不大，但却是有代表性的数据集，为日后我们处理规模比较大的454测序数据奠定了统计方法的基础。张梦晖自己觉着，这些统计学方法都是很经典的，对她来说没有什么难度。但实际上，把这些方法用到微生物生态学领域的DNA测序数据的处理，还是需要做些重要的改进和适应工作的。她带来的方法直到现在还是这个领域最好的方法之一。

虽然，我对戈登实验室F/B比值与肥胖相关的结论心存疑虑，但是，要说服自己和实验室的学生、老师，去寻找与肥胖相关的具体细菌种类，需要对肠道菌群与人体健康的关系先做一些深入的分析。要想办法看到肠道菌群里面的一些细菌种类对人的健康的影响比别的种类要更大。也就是说，要研究肠道菌群与人的健康的关系，就一定要具体分析不同种类的表现，而不能不分青红皂白，把很不一样的细菌合在一起，观察它们的行为。

454焦磷酸测序技术的出现，为解决这个问题带来了曙光。

454测序技术是新一代测序技术的代表之一。这个技术一次可以测定几十万条序列，每个碱基的测定成本大幅度降低，一台机器的测序能力抵得上100台老一代的桑戈测序仪。不过，要把这个方法用到菌群样品的测序，需要解决如何一次测定几百个样品还能把每条序列是从哪个样本来的分辨清楚的问题。

2006年8月，我到维也纳参加国际微生物生态学大会，在大会上被选为学会的常务理事。会议结束后，我去瑞典访问了詹森教授，她也是微生物生态学领域很活跃地做菌群的专家。在那里我了解到，当时已经有人把每个样品在做PCR扩增时，引物前面加一段特殊的标记序列叫barcode，有点像商品上的条形识别码。这样，就可以把几百个样品混在一起做一次454测序，然后把几十万条序列按照识别码的不同进行分配，最后，就可以一次拿到几百个样品的序列，每个样品可以测定上千条，足以用序列的多样性组成来反映样品里的微生物的种类组成。据他们讲，这个思路是他们最先提出来的，但还没有来得及发表，就被别人抢先了，很是郁闷。

得到这个消息，我长出了一口气，我们寻找肥胖细菌需要的技术终于具备了！接下来的任务，就是尽快通过做一个项目，把这个技术方法在我们实验室建立起来。

这个任务，就落在了新入学的博士生张晨虹身上。

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实验设计：在11月至来年5月间，对326名3-5岁儿童随机分成三组（NCFM110例，NCFM+Bi-07 112例；安慰剂 104例）进行，双盲，对照临床试验，每日口服益生菌2此，持续6个月

益生菌干预与安慰剂组相比：

减少近一半的感冒持续时间

显著减低流感及感冒症状发生率；

抗生素处方率减少84.3%

因病休假减少27%

ALLER-5，精选5种具有不同部位定值优势的特定医用级益生菌菌株，经过优选驯化，耐胃酸，耐胆汁，易附着于肠道，并搭配两种益生元，相辐相成，帮助提高免疫力与抗过敏能力。

ALLER-5中就包含了

鼠李唐乳杆菌HN001

乳双歧杆菌Bi-07

嗜酸性乳杆菌 NCFM

罗伊氏乳杆菌GL-104

副干酪乳杆菌Lpc-37

5种益生菌。

扫码关注我们的公众号：过敏菌，可直接购买ALLER-5

益生菌的安全性主要包括以下几个方面：

①应用于人类的益生菌最好来自人体；

②益生菌必须从健康人的肠道中分离；

③益生菌必须经过一定时间证明其无致病性；

④益生菌不能有与一些疾病(如心内膜炎、肠道不适症)相联系的历史；

⑤益生菌不能使胆盐早期解离；

⑥益生菌不能携带可以转移的抗抗生素基因。

安全性是对益生菌的基本要求

虽然目前的益生菌基本从传统发酵食品和人体微生态系中筛选，但也不可能完全保证其安全性，主要原因有两点：(1)致病菌和安全使用菌株之间的界限并不清晰。(2) 某些菌株在遗传上不稳定，基因易发生改变。据报道，极少的几例乳酸菌从受感染的组织中分离出来。其中一例鼠李糖乳杆菌被认为引起了中年男性的心内膜炎。可是实验证明LGG鼠李糖乳杆菌不会引起感染。说明尽管益生菌产品被大量安全消费了好多年，偶然的严重感染，尤其是对于免疫力低下的病人，还是可能发生。但是这种感染只发生在免疫力较低的人身上，而且发生的几率少之又少。还有一些重症胰腺炎患者食用某些益生菌导致肠道局部缺血。乳杆菌天生显示出广泛的抗生素抗性，如万古霉素，但在多数情况下这种抗生素抗性不属于可传递型。具有非传递型抗生素抗性的乳杆菌通常不需为安全性的考虑。

出于对安全性的考虑，许多益生菌的安全性评价系统被建立起来。

益生菌的安全性评价可以有以下途径：

对益生菌株固有特性的研究；

对益生菌株的药物代谢研究；

对益生菌株和宿主之间相互作用的研究。

“爱美之心，人皆有之”。而女性更甚。细腻、滑润而富有弹性的皮肤，是古今中外的所有女性所梦寐以求的事情。为此，自古以来的女性作了不懈的努力。用糠袋和黄莺粪洗脸，以及使用各种高档化妆品。现代人还不顾危险来洗肠和洗血，以达到排毒养颜的目的。随着人们物质生活水平的不断提高，女性对美容的要求越来越高，化妆品行业呈现一派繁荣的景象。美容业成为了继住房、汽车、旅游之后的第四大消费热点。益生菌用于美容，改变了旧式美容观念，开拓了健康美容的新阶段。

皮肤正在受到威胁

环境污染，空气恶化，受伤害的，首当其冲是人类的皮肤，日积月累，侵蚀皮肤的健康，加速皮肤的衰老，引发一系列的皮肤问题。

随即出现的臭氧空洞，使人类受到更多的紫外线照射（主要是UVB段），晒伤皮肤，使得皮肤干燥，加快衰老和出现色斑，甚至引发皮肤癌。

现代社会快节奏的生活方式，带来精神紧张和压力的同时，发生紊乱的身体也给皮肤留下了阴影。

人们对天然膳食健康的忽视，不注重食物的搭配比例，引起“三高”症（高血压、高血脂和高血糖）的同时，肠道菌群失调，内毒素在体内不断蓄积，引发皮肤问题。

美容效果显著合成化学品的长期大量使用，如同吸烟一样，给肌肤带来慢性中毒。

益生菌—健康基础上的美容

美丽与健康是分不开的。健康才真正的美丽，美丽是通过健康体现的。我们认为牺牲健康来换取美丽是十分不必要的。对健康关注的人认为他们绝对不能食用不健康的食物却很少注意到在他们皮肤上使用的美容品会给健康带来很大的问题。特别是要告诫当孩子在很小的时候就开始使用化妆品时，其中某些成分对他们年幼的正在发育的身体的危害不得而知。益生菌，这一人类的好伙伴，内外兼修，帮助我们实现健康基础上的美容。

膳食益生菌能调节肠道微生态，排毒养颜，延缓衰老。它可以保持大便通畅，清理肠道内遗留的宿便。让毒素尽快随着粪便排出。肠内细菌权威光冈知足说过：“如果想获得真正的美容效果，最快的捷径就是——使肠内的有益菌增加”。使肠道生态平衡，减少肠内毒素的产生，防止毒素从肠道进入血液，真正的做到由内养外，使肌肤柔嫩。从改善肠内环境着手，做好体内环保，就可以轻轻松松成就健康的美丽。

益生菌能对皮肤上坏细菌、污染物和自由基等各种有害物质形成屏障。还有一定的抗炎作用。足量益生菌及其产生的抗菌素等代谢产物能抑制坏细菌的生长和繁殖。表面覆盖了益生菌，污染物就不会直接接触到皮肤。益生菌还能够抵挡自由基的攻击。皮肤表面对微生物生长来说不总是一个很去处，因为有可能很干燥和盐分很大。在汗腺和毛囊部位经常湿润且能提供丰富营养，是微生物集中生长的理想区域。皮肤表面分泌的尿素，氨基酸，无机盐，乳酸和脂质是各种微生物的富集培养基。所以汗腺和毛囊部位涂抹益生菌来促进有益菌的生长和抑制潜在有害菌，就显得十分必要。

益生菌可以对皮肤表面正常生理状况进行维持，如pH和神经酰胺的水平。正常皮肤表面偏酸性，其PH值约为5.5-7.0，这种弱酸性能阻止皮肤表面的细菌、真菌侵入，并有抑菌、杀菌的作用。益生菌可以产生醋酸和乳酸维持皮肤表面的弱酸性环境。神经酰胺的作用是使皮肤正常脂质层达到更好的功能状态和这样脂质层可以更有效地对抗干燥病。干燥病被认为是增加的表皮细胞由于亚临床的炎症状态转化而来。干燥的皮肤允许外来物质的渗入，这样可能就对引起炎症的刺激物和过敏原敞开了大门。