益生菌 第230页

《五个“第一次”，宝宝肠道菌群这样长成》介绍了对宝宝非常重要的五个时间节点。那么，宝宝的肠道菌群，从出生开始会发生哪些变化？什么时候会成熟？平时是稳定的么？我们可以从宝宝肠道菌群的变化中得到什么启示？

2011年，美国康奈尔大学的科学家用了两年半的时间追踪一位男宝宝的成长，记录下了他从出生到两岁半的过程中，与肠道菌群相关的一系列事件。他们收集并处理了60份宝宝的便便，分析了其中的细菌类群，向我们展示了一部肠道菌群养成记。

题外话：838天，科学家收集了60泡便便，平均14天一泡。每泡实验和测序成本估计要1000美金，而其中几泡便便用的更精细的测序（宏基因组）花钱更多。热心肠先生大概估算了一下，这么一个研究可能花掉了十几二十万美元，也就是一两百万人民币！

最主要的成果在这幅图里：

为了这张图，花了一两百万，到底有什么牛发现，就让热心肠先生和小黑师弟来给你解读解读。

第1天

胎便，童子便便挺“干净”啊，肠道里的细菌种类很少，主要是厚壁菌门的细菌。厚壁菌门中有有利于消化母乳的乳酸菌，看来小家伙早就做好准备吃奶了！

第1—84天

厚壁菌一直是老大，变形菌（如大肠杆菌、沙门氏菌）偶尔会出来蹦跶一下，宝宝这时候免疫系统还不完善，各种细菌都可能跑到肠道里（这并不是坏事）。

在第6天以后，我们看到一些放线菌门（金黄色图标）的细菌出来了，这其中就有对宝宝极其重要的双歧杆菌哦。

第85天

肠道细菌种类突然变少了，发生了什么？哦，原来是宝宝发烧了。发烧是免疫系统对抗病原体的身体表征，在免疫系统消灭病原体（很多是变形菌）的时候，可能把肠道里的变形菌（很多并不是病原体）顺带也消灭了。

不过变形菌是顽强的，在第92天以后，它们又蹦跶回来了。

第134天

母乳喂养虽好，可是到了一定时间，做妈的要训练宝宝的杂食性啊。

米糊出场了，可是肠道细菌好像不是很热情，并没有更多种类的细菌来欢迎这位肠道的新客人。当然，原因很简单，这时候加的米糊吧，不能太多，也就是意思意思一点点，宝宝要吃的主要还是母乳，肠道菌群自然也就不会剧烈变化了。

第168天

婴儿配方奶粉和更多辅食相继跟宝宝见面了，肠道细菌也不再傲娇，更多的种类（拟杆菌横空出世，而且某些时候成了江湖老大）纷纷出现。新来的细菌们来跟大家打个招呼吧：“Hello，大家好！我们可以帮助宝宝降解一些来自食物的有害异物，并能参与合成维生素哦。”

第244天

不好，阿莫西林来了！在有“屎”以来的第一次抗生素的攻击下，肠道细菌们死伤惨重，特别是变形菌门的细菌，直到第280天才略有起色（谁知第294天人类又使用了阿莫西林，变形菌又基本被消灭，哎，说多了都是泪）。

第294天

宝宝可能又发生感染了（好可怜，第244-294这50天不太好过，妈妈可能也辛苦），阿莫西林继续让肠道里基本只剩下拟杆菌和厚壁菌。

第297天

妈妈决定给宝宝断奶（不知道孩子前面50天生病用抗生素是不是也促使了妈妈给孩子断奶），这时孩子的肠道菌群主要还是拟杆菌和厚壁菌。

第371天

一岁的宝宝喝牛奶，吃和爸爸妈妈一样的食物，越来越多种类的肠道细菌们，跟着宝宝一块儿茁壮成长。除了放线菌少一点，厚壁菌、拟杆菌、变形菌基本三分天下。

第413天

孩子可能又生病了，经过前面两次阿莫西林的攻击，医生可能考虑肠道细菌有抗性了？这次用头孢地尼！

“既然阿莫西林君的进攻手段被识破了，那么头孢地尼君，上吧，捍卫我们作为抗生素的尊严。”面对陌生的敌人，好多肠道细菌们又扑街了，只有厚壁菌还算坚挺。

第432-454天

头孢地尼打击之后，顽强的变形菌和拟杆菌陆续恢复，特别是拟杆菌，迅速成长为与厚壁菌平起平坐的优势细菌。

第468-838天

宝宝继续健康成长，拟杆菌、厚壁菌相安无事，统治肠道江湖。第838天，宝宝肚子里细菌的种类和数量都已经很接近妈妈的水平了。

图片来源：CDHF/youtube

大家感觉如何？宝宝肠道里细菌的变化，远比你想象的复杂吧？

知晓这些变化，对了解孩子和喂养孩子可是有很大好处的，以下这几点总结妈妈们可以看看：

1. 出生之后，肠道菌群多样性随时间而上升，多样性越高，可能代表孩子的肠道越健康；

3. 疾病会暂时改变肠道菌群的组成和多样性；

5. 在母乳喂养时期，婴儿的肠道菌群以厚壁菌为主，这其中本身就有很多乳酸菌，所以妈妈并没有必要给孩子补充乳酸菌；

7. 抗生素对肠道细菌的影响很大，千万不要滥用抗生素，特别是孩子生病的时候，一定不要自己盲目使用抗生素，要听专业医生的指导建议；

9. 断奶后，随着食物与成年人越来越类似，孩子的肠道菌群种类及多样性也与成年人的越来越像，菌群可能能证明你和宝宝是一家人哦。

最后有一个很重要的小说明：这个实验只是一个宝宝的情况，不同宝宝之间的差异是巨大的，每个宝宝都可能有自己独特的菌群成长史。到底怎样的菌群是好的，怎样的是不好的，目前科学家们并不明确，没有任何人可以武断地对此进行评价。

当然，这个宝宝和他的菌群带给我们的启示，已足够多。热心肠先生觉得，科学家花的这一两百万，还挺值！（编辑：odette）

参考文献

1. Koenig JE, et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 15;108 Suppl 1:4578-85.

本文首发于微信公众号“热心肠先生”（Mr_Gut），经作者授权转载，本站发表时略有改动。

作者：热心肠先生
链接：http://www.guokr.com/article/440741/
来源：果壳网

有些事真的越来越魔性了！

英语里，有一个短语叫“Follow your gut”，Follow追随，your你的，gut肠道，直接翻译是“追随你的肠道”，而它实际表达的是“追随你的内心”的意思：

中文里，形容一个人思想和行为卑劣，会用“一肚子坏水”这个短语：

我们一般认为，是大脑在控制内心和思想。但中西方语言中这两个魔性的短语，却在冥冥中暗合了现代科学研究带给我们的颠覆性认识——大脑的功能，至少有一部分是受肠道及微生物控制的！

2015年10月16日，《自然》杂志又一次特别关注了肠道和大脑的关系，在一篇新闻特稿中特意用了这张魔性的图：

这脑壳里，装的像是大脑，仔细一看，居然是副大肠（还布满调皮的微生物）！是不是很魔性？

热心肠先生之前也看到过两张魔性十足的图，第一张，人肚子里长了一个“肠脑”：

第二张，调皮的微生物们正在塑造大脑：

呃(⊙o⊙)…感觉是不是很魔性？

画画可以天马行空，但真实情况是这样么？肠道和微生物，真的有这么重要、这么厉害么？

答案貌似是肯定的：

虽然在人身上的实验数据还非常有限，但科学家已经把焦虑、抑郁、自闭、精神分裂、神经退行性疾病等跟肠道和微生物联系在一起了。

我们的情感、心情甚至表达，不再只是依靠大脑，而也要听从肠道的：

这到底是什么样的神奇景象？下面，我把《自然》杂志特稿里讲到的N个魔性故事分享给大家：

人和细菌的魔性故事

上面说过，在人身上的实验数据还非常有限，但有限的观察和科学研究还是带给人震撼：

严重细菌感染，让人长期消沉焦虑？

2000年，加拿大小镇沃克顿在遭受一次严重洪水后，饮用水受到大肠杆菌和空肠弯曲杆菌等的污染。2300人因此患上严重的肠道感染疾病，其中很多人最终发展为肠易激综合征（IBS）。之后，在一个长达8年的研究中，科学家发现了魔性的现象：这些持续性的肠易激综合征患者，比一般人更容易消沉和焦虑。

人的坏细菌，能让老鼠也消沉焦虑？

研究者未公开发表的实验表明，把IBS患者便便里的细菌分离出来，转移到小鼠肠道里，这些小鼠表现出焦虑的行为，而转移了正常人细菌的小鼠一切正常！

呃(⊙o⊙)…真魔性！

坏便便预示坏性格？

美国北卡罗来纳大学医学院的科学家正在开展一个魔性研究：他们找到了30个一岁的婴儿，用神经科学研究方法分析他们的行为、性情和大脑发育情况，然后对他们的便便进行测序，以寻求便便（肠道）与性格的关系。他们已经有了一些令人激动的初步结果，后面会有什么更让人震惊的，我们拭目以待。

好细菌喝下去，好心情自然来？

2011年发表的一项研究中，55例健康的志愿者在1个月中饮用含有两种益生菌（Lactobacillus helveticus R0052 和B. longum R0175）的混合液。在随后的心理测试中，相比喝了安慰剂的志愿者，喝了菌液的志愿者们的抑郁、愤怒和敌意水平显著降低。

剖腹产婴儿，涂妈妈的细菌更健康？

针对剖腹产或顺产婴儿的相关研究，很多都很魔性！

纽约大学医学院的科学家Maria Dominguez-Bello开展的研究，用沾满母亲阴道微生物的纱布，涂到剖腹产婴儿的口腔和皮肤表面，希望借此帮助婴儿建立起对大脑发育至关重要的初始肠道微生物。魔性的实验结果会如何，我们也期待下最终的结果吧。

魔性研究，重金投入！

未来5-7年内，至少这些钱会被花到肠道与大脑相关的魔性研究里：

美国国立精神健康研究所，“微生物-肠道-大脑轴”研究，700万美元；

美国海军研究办公室，肠道的认知功能和压力反馈研究，1450万美元；

欧盟，肠道与健康相关研究（其中有两个大方向是探讨肠道与大脑发育和功能失常的关系），1010万美元！

这三个计划加起来就有3000多万美元（近2亿人民币）！决心之大立刻彰显？中国在这方面可要加把劲！

老鼠和细菌的魔性故事

在老鼠身上，科学家已经完成了N多实验，揭示它们肚子里的微生物是如何影响行为习惯、大脑生理学和神经化学功能。

性格好不好，母鼠阴道细菌很关键？

美国滨州大学的科学家Bale和团队发现，焦虑的母鼠阴道里乳酸杆菌少，而乳酸杆菌是新生小鼠肠道里重要的有益菌。母鼠不能在生产的时候通过阴道把更多乳酸杆菌传递给后代，就会让它们更容易焦虑烦躁。而这一点，对雄性小鼠的影响更为明显。

喂食焦虑母鼠的阴道细菌，变得焦虑？

Bale和团队进一步的研究发现，把焦虑母鼠阴道里的细菌喂给剖腹产小鼠，这些小鼠也表现出焦虑的状态。他们正在研究是否可以用不焦虑母鼠阴道里的细菌来反转焦虑小鼠的焦虑。

喂食脆弱拟杆菌，治疗自闭症？

2013年，美国加州理工学院Mazmanian实验室的研究人员PaulPatterson和同事们发现：在一些有自闭症症状的小鼠肠道内，脆弱拟杆菌比正常小鼠低很多，这些小鼠表现得更为紧张、反社交性并且有肠道疾病症状。令人惊喜的是，向这些小鼠喂食脆弱拟杆菌，竟然反转了自闭症状！

吃好细菌，胆怯的老鼠变得勇敢？

2011年，加拿大麦克马斯特大学的Bercik和团队发现，当相对害羞的老鼠拥有了更具有冒险精神的老鼠的肠道细菌，它们也会变得活跃和勇敢起来！

魔性的研究，功劳属于无菌小鼠！

以上这些魔性的研究成果，很多都离不开无菌小鼠身上的实验验证。小心翼翼的剖腹产以避免它们携带上母鼠产道里细菌，在严格无菌的隔离空间里吃高温消毒过的食物，呼吸过滤过的空气，我们就能造就无菌小鼠。而后，我们就可以将各种细菌引入到它们的肠道里，观察各种行为和发育的变化。

无菌斑马鱼，也正在带来研究革命！

美国俄勒冈大学的神经生物学家Judith Eisen正在利用无菌斑马鱼来研究细菌对大脑发育的影响。

魔性，到底是为什么？

人和老鼠身上的研究，都已经充分说明了肠道和大脑的魔性关系，但这一切都是为什么呢？科学家们正在揭开神秘的面纱：

肠道微生物和大脑的三大信使

关于肠道微生物和大脑的通讯机制目前还不太清楚，但研究者们正在密切关注者三大魔性的信使：血清素、细胞因子、代谢产物：

1. 外周血清素：肠道里的细胞产生大量神经递质血清素，它们能影响大脑的信号传导。

2. 免疫系统：肠道微生物能够促进免疫细胞分泌能影响神经生理学的细胞因子。

3. 细菌代谢产物：微生物产生丁酸等能改变血脑屏障中细胞活性的代谢产物。

好细菌在，血清素就是多！

美国加州大学洛杉矶分校的Elaine Hsiao在2015年发现，一些特定的细菌代谢产物会促进肠道上皮细胞分泌血清素！如果将一些梭菌转到无菌小鼠肠道里，就能看到它们分泌更多血清素；而如果用抗生素处理正常的小鼠，它们体内的血清素水平会降下来。

好细菌缺失，大脑里的血清素也少

2011年，瑞典卡罗林斯卡医学院的科学家发现，无菌小鼠大脑中纹状体里血清素明显缺乏，而这正是关系到小鼠是否更焦虑的大脑部位。

防焦虑，窗口期极重要，否则无法逆转

卡罗林斯卡医学院的科学家同时发现，在无菌小鼠成年后，再转入正常小鼠的细菌，对焦虑行为的干预并不十分有效。但它们的后代如果不在无菌环境中出生，并在普通环境中长大，并不会有焦虑行为。这预示着，肠道细菌影响大脑的发育，是在一个非常重要的特定窗口期。

这个发现非常关键，它预示着，对自闭症等人类精神障碍的干预，很可能需要在非常早期才会有效果。

短链脂肪酸，让血脑屏障更强健！

细菌的代谢产物，如丁酸等短链脂肪酸，会通过让细胞间的连接更加紧密来加强血脑屏障的功能。

而2015年，德国科学家还发现，短链脂肪酸能促进大脑小胶质细胞的发育和生长，这更增强了大脑的免疫防疫功能。

无菌小鼠有些大脑部位神经元更多

爱尔兰科学家John Cryan的实验室发现，无菌小鼠大脑里一个特定区域生长了更多的神经元。

髓鞘形成，也受肠道微生物影响！

Cryan和同事还发现，肠道微生物也会影响髓鞘形成，这是帮助神经纤维产生绝缘效应至关重要的脂类屏障。

待开发的巨大处女地？

上面提到的Cryan和同事的发现，已经让一些药厂感到非常兴奋：因髓鞘脱失造成的多样性硬化症，是否有可能被某些特定细菌的代谢产物来缓解甚至治愈呢？

而随着肠道和大脑关系的研究进一步深入，有更多值得开发的处女地会逐一出现。

开发益生菌的保健品公司已经行动

有些保健品公司已经在声称自己的益生菌产品能让精神状态更好。而药厂，正在如火如荼开发用于对抗精神疾病的新型益生菌和它们的代谢产物。

当然，热心肠先生认为，要完全确定某一种益生菌可以改善肠道以帮助精神健康，目前看来为时尚早。其中，有一个形象的理由：

势单力薄的益生菌并不能代表茁壮的肠道菌群，更不能说能完全恢复正常肠道菌群。

饮食和生活方式改变，或能解决很多问题

微生物的成长环境很复杂，能够干扰到它们的因素更为复杂。食品、保健品、药品企业都想突破，但实际上，对微生态的改变和调节，可能不一定是某一个产品可以解决所有问题。综合考虑饮食和生活方式调整、家居环境改变、其他各种能让微生物平衡生长的因素都要充分考虑。

如何做一个心情好的健康吃货？

从目前的研究看来，保持足够的膳食纤维摄入，让肠道微生物发酵出更多的短链脂肪酸，对维持身体血清素等分子的水平非常关键。

所以，吃货要想心情好，要首先确保吃足量的膳食纤维。

而哪些食物富含膳食纤维呢？上面两张图请大家认真体会。

好了，这篇庞大的文章，热心肠先生终于写完了，希望你在涨知识之余，还能得以实践，改变你的生活方式，改善你的饮食结构，从而实现每时每刻都开开心心！

参考资料：

1. http://www.nature.com/news/the-tantalizing-links-between-gut-microbes-and-the-brain-1.18557

2. 图片主要来源于网络，部分英文内容热心肠先生做了翻译

热心肠先生原创文章！授权转发请邮件联系：lanch@biomed.tsinghua.edu.cn

热心肠先生=热心帮助人+搞肠道健康+清华理科男。我的公众号只分享靠谱，不卖弄高深。科学可有争论，文章更可探讨，期待与您多交流。

威斯康星州被称为美国乳制品之州，二十年来，研究人员一直在探索乳制品作为一种潜在的饮食疗法。据威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员发表在《营养杂志》上的一项最新研究表明，饮用酸奶可能有助于减少慢性炎症，慢性炎症是肠道和心血管疾病、关节炎、哮喘和肥胖的一个危险因素。

炎症是人体先天免疫系统的一部分，是抵御疾病和伤害的第一道防线。但是当炎症反应持续太长时间时，它变得有害。慢性炎症是身体攻击自身并影响器官和系统的病症。

威斯康辛大学麦迪逊分校食品科学博士后研究员裴瑞松说:“饭前吃8盎司（约230毫升）低脂酸奶是改善饭后新陈代谢的可行策略，从而有助于降低心血管和新陈代谢疾病的风险。”

抗炎药物——包括阿司匹林、萘普生、氢化可的松和泼尼松——通过改善肠壁来减少慢性炎症的影响。它可以防止内毒素进入血液，内毒素是肠道微生物产生的促炎分子，是这些药物有风险和副作用。

该校食品科学助理教授布拉德·宝林引用了2017年的一份评估52项临床试验的审查文件，结果表明：“发酵乳制品更有可能有助于抗炎治疗。”

去年，宝林教授研究团队招募了120名绝经前妇女，其中50 %肥胖，另50 %非肥胖。在为期九周的实验中，一半的参与者被分配每天吃12盎司（约350毫升）的低脂酸奶，而对照组则吃非奶制品布丁。研究期间，研究人员对参与者的血样进行了分析。研究结果表明，持续食用酸奶可能具有普遍的抗炎作用。”。

在最新的研究中，参与者在他们为期九周的饮食干预的开始和结束时也参与了高热量膳食挑战。他们先吃酸奶或非牛奶布丁，然后吃一顿高脂肪、高碳水化合物的早餐（两个香肠松饼和两个土豆煎饼，总共有900卡路里）。在这两个挑战中，血液研究表明酸奶“开胃品”有助于改善内毒素暴露和炎症的一些关键生物标志物。此外，肥胖参与者的葡萄糖代谢在加速餐后血糖水平的降低方面得到改善。

研究人员在酸奶中找不到引起生物标记物变化的化合物，也找不到它们在体内的作用方式。

接下来研究的目标是确定这些成分，然后获得临床证据来支持它们在体内的作用机制。希望能看到这些成分在食品中得到优化，特别是对于那些通过饮食抑制炎症很重要的医疗情况。

文献链接：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4757479/

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什么是菌群重建？

这里的菌群就是指的肠道菌群，重建的意思就是清除掉原来人体内肠道菌群中的大部分，然后重新构建新的肠道菌群。这里有一点要提出来，菌群是不可能全部排空的，我们能做到的排除掉90%以上的原有菌群，这部分排除的菌群是不分好坏的排除。

也可以换一种说法，如果你的肠道菌群是不健康的，那么现在你的菌群中很大数量上的有害菌已经被排除掉了。

为什么要做菌群重建？

肠道菌群受到影响因素众多，其中影响最大的就是饮食，关于饮食对于肠道菌群的影响，世界上也已经有很多例实验可以证明这其中的影响了。反观现在的饮食结构，几乎顿顿不离肉，属于高热量，高脂肪，这样的饮食结构导致了我们人体的肠道菌群处于不健康或者说是不平衡的状态，最现实的表现就是肠胃病，这也是我们常说十人九胃的原因。

在肠道菌群中有害菌主要以肉食类为生长营养，含有大量肉食类的饮食结构导致我们体内有害菌群在肠道菌群中所占比重更大。对人体产生有害影响。

目前大家的饮食结构下大部分人的菌群处于不平衡状态，其中有害菌的数量要远远大于有益菌。

如果要调整的话，需要长期大量的食用富含膳食纤维的食物，来为体内有益菌提供营养来源。作为一个正常人我们每天应该摄入30g左右的膳食纤维，以芹菜为例差不多就是五斤的量，这是我们日常饮食中很难达到的量。

所以目前的饮食结构下想要靠饮食来调整肠道菌群是具有很大困难的。所以我们推荐使用奇善元的菌群重建方案来进行菌群重建，一方面为了菌群肠道菌群，另一方面也是因为所需要的时间比我们单纯靠饮食要更加迅速。

肠道菌群并不是简单的细菌群落，很多科学家认为，肠道菌群甚至可以看作是人体内的另一个有器官，需要你的细心呵护。美国华盛顿大学Jeffery Gordon教授的研究成果表明，肥胖症、糖尿病这些高发疾病，都与肠道菌群失调密不可分。

保护肠道菌群，首要平衡膳食。

多吃蔬菜、杂粮等富含纤维素的食物，既喂饱了肠道菌群，也能为身体提供多种维生素和微量元素；而长期大鱼大肉、高热高脂饮食，既不利于肠道菌群生长，也增加自身罹患三高的风险。

其次规律作息和饮食。

肠道菌群在与人体的长期磨合中，也形成了自己固定的生物钟和食谱。很多年轻人起居不规律，动辄熬夜通宵；饮食不规律，饥一顿饱一顿，喜尝新鲜事物；长期下来，肠道菌群势必失调，引发多种疾病。

再者还可适度进补。

多进食一些富含对于膳食纤维有益的食物来调节我们的肠道菌群，比如食用真菌、豆芹菜等蔬菜之类的。他们中水溶性膳食纤维和水不溶性膳食纤维会帮助我们的肠道菌群进行调节，提高我们体内有益菌的含量。

最后，重要的事情说三遍，切勿滥用抗生素!切勿滥用抗生素!切勿滥用抗生素!长期服用、滥用抗生素，特别是广谱抗生素，会将共生菌和致病菌同时杀掉，对肠道菌群造成严重影响，破坏肠道菌群平衡。因此，必须遵照医嘱，按量使用。保护你的肠道菌群从现在开始吧。

免疫检查点是机体免疫体系中的抑制性通路。它在维持自身免疫耐受、调控生理性免疫应答中发挥着重要的作用，此外，也促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。免疫检查点抑制剂（ICIs）则可以特异性针对阻断某一免疫检查点的信号通路，以此改变肿瘤的微环境，破坏肿瘤细胞。

近年来，肠道菌群与肿瘤的免疫治疗的相关研究取得了极大的进展，尤其是在黑色素瘤的研究中。Sivan等选用了两种拥有不同肠道菌群的同一种系小鼠，观察二者黑色素瘤的生长情况。研究初期，由于两种小鼠拥有不同肠道菌群，二者体内产生的Ｔ细胞免疫应答不同

1、主要表现为肿瘤特异性ＣＤ８＋Ｔ细胞的反应强度的不同，最终黑色素瘤的生长速度也不同。

2、将它们同笼饲养或进行粪菌移植后，肿瘤的生长速度则趋于一致。

这表明，肠道菌群的差异导致了肿瘤的生长速度的不同。

对它们粪便菌群的丰度进行比较后发现，有活性的双歧杆菌如短双歧杆菌、长双歧杆菌和青春双歧杆菌在抗肿瘤中起到了重要作用。

同时研究发现双歧杆菌是通过与树突状细胞相互作用，激活Ｔ细胞，促进抗肿瘤免疫反应。

口服双歧杆菌可以增强针对PD-1／PDL-1的ICIs的抗肿瘤作用，而两者同时使用后几乎可完全抑制肿瘤的生长。

注：以上结论处于试验阶段，未推入临床使用

奇善元小课堂

PD-1/PDL-1:癌症抗体药物

Vetizou等对针对CTLA-４的ICIs进行研究后发现，其可以抑制正常小鼠的黑色素瘤、结肠癌的生长，而对无菌小鼠或经广谱抗生素处理过的小鼠无效。

这类药物能影响小鼠的肠道菌群之间的平衡，主要表现为用药后小鼠粪便中拟杆菌属细菌数量减少。

这提示针对CTLA-4的ICIs的抗肿瘤作用需要正常肠道菌群的参与协助，抗生素的使用会对其疗效产生负面影响。

进一步研究证实，肠道菌群中的拟杆菌属如脆弱拟杆菌、多形拟杆菌等的多样性与其抗肿瘤作用密切相关。通过定植拟杆菌属到无菌小鼠及经抗生素处理的小鼠的肠道中，其抗肿瘤作用将通过增加淋巴细胞中Th1的免疫应答而修复。

此外，将洋葱伯克霍尔德菌及脆弱拟杆菌定植于无菌小鼠还可以降低结肠炎的发生率。

奇善元小课堂 

CTLA-４：癌症抗体药物

近年来，越来越多的免疫检查点抑制剂被批准应用于临床，并且多种实验均提示，肠道菌群在免疫检查点抑制剂治疗肿瘤过程中有着积极作用，且作用通常与T细胞有关，肠道菌群可提高机体抗肿瘤免疫反应，甚至可以决定治疗的效率。

虽然肠道菌群的作用不容忽视，但由于实验动物与人仍存在着差异，肠道菌群联合免疫治疗的抗肿瘤临床效果还不确切。

因此，进一步对肠道菌群与肿瘤免疫治疗进行深入性的研究，了解其发挥作用的机制，并尝试将二者结合，建立全新的肠道菌群相关的肿瘤标志物，或将成为一种全新的肿瘤靶向治疗方案，并为患者带来更大的益处。

文章参考自——《肠道菌群与肿瘤的免疫治疗——刘冬祺，邹阳，王东霞，陈骏，杨葆华》

有一种不舒服叫水土不服，相信很多人都经历过：上海人去到四川吃一顿麻辣火锅，十有八九会腹泻；欧洲人去日本旅游，天天吃寿司很难不便秘。

而所谓的水土不服状况，有可能是肠道菌群在搞事情你造吗？为什么四川人无辣不欢，其他地方的人就常常爱辣而不能呢？

看官有所不知，在这些现象的背后有着明晰的人体科学原理—-原来肠道菌群才是决定你能吃什么的终极boss你造吗？今天我们就来科普一下肠道菌群和健康之间的关系，记好笔记哦！

肠道疾病：一场肠道菌群的门派之争

一个人的肠道中生活着约500-1000个不同种类的肠道菌群，按其对人体的作用与影响，可将菌群分为三大门派——

益生菌：即定植于肠道、对人体有益无害的菌种，如大家熟知的乳酸菌、双歧杆菌、酪酸菌（丁酸梭菌，梭菌中的某一种）、A. muciniphila黏膜菌等菌种；

中性菌：具有双重作用的细菌，如拟杆菌、链球菌等，在正常情况下对健康有益，一旦增殖失控，或从肠道转移到身体其他部位，则具有侵袭性和致病性；

有害菌：它们平时大多对人体无益，数量一旦失控大量生长，就会引发多种疾病，产生致癌物等有害物质，或者影响免疫系统的功能。代表性菌种如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌，以及从食物中带来的外源性的菌种，如变形杆菌、假单胞菌和产气荚膜梭菌——它们可引起食物中毒。

三大门派若和谐共处，则肠道一片太平，运转正常。若有害菌拉拢中性菌一起失控生长，引发门派之争，就会引发疾病。

什么水土不服？明明是他们在做妖好吗…

说到肠道菌群的威力，看管可能有所不知—其实所谓的水土不服很有可能就是它们在作妖呢。事实上，有些特定的人群和地域，拥有着某种食物专属的消化菌：

四川人的肠道细菌，有专门分解辣椒用的细菌

日本人的肠道细菌，有专门分解海苔用的细菌

而这些专属细菌在一个长期不食用辣椒、海苔的人的肠道中会慢慢衰退，因此，并非这些专属的人群，一旦食用以上食物就很容易引发腹泻或便秘等肠道疾病哦。

天了噜，肠道菌群原来是个这么智能的团队——它们会根据一个人长期的饮食习惯和需求来做调整，有需求会缓慢建立适应的菌群，某类没有需求的菌群会慢慢衰退。也就是说，肠道菌群都是吃进来的，吃什么就形成什么。

破坏肠道菌群平衡：离不开一个吃字

那么问题来了，肠道菌群们会不会偶尔闲着无聊就干一架呢？哈哈，你的担心是多余的，一般破坏肠道菌群的平衡环境，操纵他们门派指正的幕后黑手往往是你自己。

这么说吧，肠道菌群基本都是“吃”进来的，所以肠道菌群平衡被破坏也与不适当的“吃”有关：

饮食习惯：常年摄入高脂肪，低纤维的食物，会促进有害菌的产生，抑制有益菌的增殖。长此以往，肠道内喜好高脂高热量食物的有害菌占据了优势，会给人体反馈一个信号，诱使人体摄入更多高脂高热量的食物，造成一个恶性循环。

服用抗生素：长期服用、滥用抗生素，特别是广谱抗生素，会将共生菌和致病菌同时杀掉，对肠道菌群造成严重影响，破坏肠道菌群平衡。

被感染：食用了带有有害致病菌的食物，引发食物中毒。

这样说来，有的时候你喜欢吃什么并不是你真的喜欢吃，而是肠道菌群喜欢吃啊！对于已经失衡的亲们，拿什么拯救自己的肠道？

改善肠道菌群，GET吃的正确姿势

不同的饮食结构，可以形成不同的菌群结构。因此，吃能打破平衡的同时，也能通过吃来恢复平衡。但怎么吃，得依照肠道菌群的失调情况来定。

比例失调：让碳水化合物、植物营养素来帮你

膳食纤维、益生元、菊粉这一类的碳水化合物是神奇的存在——人类无法消化吸收，但益生菌可以利用其为自身提供能量并增殖。除此之外，具有抗氧化、增强免疫系统等功效的植物营养素也可以帮助益生菌增殖，如蓝莓中的花青素、大豆中的大豆异黄酮、西红柿的番茄红素、大蒜中的蒜精、苦瓜中的苦味素等等。

种类失调：服用益生菌或富含益生菌的发酵食物

人们常说酸奶促消化其实就是这个道理。益生菌主要有双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌、梭菌……富含益生菌的发酵食物有酸奶、发酵豆制品和泡菜等。

但服用过益生菌的朋友们可能会有这样的体验：一旦停止服用益生菌，调理肠道的效果就没有了，这是因为益生菌存在一些缺陷：

大部份益生菌是浮游菌，而非黏附菌，这些菌在肠道黏附时间过短，无法在人体肠道中定植，因此只能起到短暂的作用，长期食用能够调理肠道菌群平衡，一旦停止服用效果就迅速减退；

另一部分能够定植的肠道益生菌通常需要多种细菌抱团取暖，以团体共生互助的微型生态系统存在，而市售益生菌产品内的菌种数量不够丰富，加上分开制备，无法形成共生小团体。

市售益生菌产品活菌数太低，短时间内不足以改变肠道菌群比例。

像“热带雨林”一样的互作共生的肠道菌群生态系统

所以，服用益生菌及富含益生菌发酵食物无法从长远的角度解决种类失调的问题，可能会引发更耕种的肠道菌群失调。

严重的肠道菌群失调：吃口粑粑冷静一下

粪便移植的灵感来源于吃粑粑的考拉：考拉如果不吃母亲的粑粑，它的肠道菌群就无法消化它们爱吃的桉树叶。而中医也早就有把人类粪便入药的历史，比如人中黄……

粪便移植是把经过处理的健康人的粪便液，灌到患者肠道内，操作过程需要通过严格的筛选和实验方案来实施。但粪菌移植效果远远好于服用益生菌，因为通过这个方式移植的是整个健康的生态系统，包括：细菌、古细菌、真菌、病毒、肠道上皮细胞、微生物的代谢产物……

现在通过粪便移植治愈肠道顽疾的案例越来越多，国内甚至成了一个“中华粪菌库—紧急救援计划”，大家亲切地称为“便便银行”，如果你认为自己的肠道菌群足够健康，就可以去给“便便银行”捐献便便。

“便便银行”中存储的冷冻便便胶囊

当故事讲似乎很有趣，但应该没有人想要体验这样的“便便胶囊”，所以时刻关注自己的肠道菌群健康也是非常非常重要的呀！保持健康的饮食结构和习惯、多吃富含膳食纤维、益生元和植物营养素的食物、谨慎使用抗生素、避免食物中毒和肠道感染。

转自：《搜狐健康——科普：你懂肠道菌群与健康关系吗？肠道菌群太厉害》

肠道菌群与肥胖的关系似乎成了街谈巷议的热点。科学研究已经表明，胖人的肠道菌群和瘦子的的确不同。那么，到底是因为胖了肠道菌群才不一样的？还是因为肠道菌群不一样才让人胖的？这“先有鸡还是先有蛋”的问题，还真是“剪不断，理还乱”呀！读读《肠道菌群与肥胖：从相关到因果》也许会给你一点启示。

学术文章总是长篇大论，再加上信息量爆棚、满篇专业词汇，若说读这样的文章叫人如同嚼蜡，可能也不过分。为了让大家既能得到实惠的“干货”，又无需花费大量宝贵时间，今天老赵就带着大家来一趟精神“旅游”吧！咱们只要主要景点去过，重要风光领略了，还能再带点“旅游纪念品”或“土特产”回去，就算不虚此行，人生也就又圆满了一回。您说是不是这个理？

那还等什么？！跟俺老赵走起来！

中心思想：

一次旅游有一次旅游的主要目的，今天就先带你站在高处，看看文章的全貌，为下面到每一处细细查看，领略其中的奥妙和风光作点准备。

《肠道菌群与肥胖：从相关到因果》的中心思想就是：本文根据科学家对肠道菌群与肥胖病的发生、发展的关系的大量论文，揭示了肠道菌群与肥胖，怎样一步步从相关关系走到因果关系的科学研究发展历程；并提出了肠道菌群与肥胖病等慢性病的病因学研究中，未来要采取的策略和路径；指出肠道菌群为未来非传染性慢性疾病的防治提供了一个新的有效的途径。

文章结构：“非常1+4”

好的导游都有自己的风格，对于旅游路线的设计，或是沿着历史发展的足迹，或是循着绮麗多姿的风光，或是依着文人墨客的心路历程。一篇文章也是如此。文章的结构就是作者逻辑思维的体现。而文章的逻辑线条，就是将貌似散落的“珍珠”串联起来的那根虽隐而不显，却是让无序的“珍珠”变成价值连城的“项链”的灵魂样的丝线。

如果套用大家熟悉的一种表述，《肠道菌群与肥胖：从相关到因果》的文章结构老赵称之为“非常1+4”，其中“非常1”即前言，“4”即四个分主题：“整个肠道菌群作为一个‘致病菌’”、“肥胖相关的肠道菌群结构模式”、“LPS产生菌与肥胖”和“前景与发展方向”。

在前言部分，老赵从肥胖等慢性病对人类健康的危害入手，接着阐述了肠道菌群对人体健康的重要作用，进而指出饮食对肠道菌群结构变化的巨大影响，而不同结构的肠道菌群对人体健康会产生截然不同作用，而结构不同的肠道菌群产生的代谢物进入血液可能是其引发疾病的关键机制。最后提出：“把柯赫法则作为基本概念框架，汇总各种提示肠道菌群，尤其是那些内毒素产生菌作为啮齿类动物和人类的肥胖的致病因素的证据”，为“确定更多的肠道细菌可以作为人类肥胖和相关代谢性疾病致病因素”提出新的研究策略和技术路线。

在“整个肠道菌群作为一个‘致病菌’”这一部分，重点梳理了以无菌动物为模型所做的研究。这个研究策略是通过把整个菌群从动物身体里拿掉，或者在不同动物间转移，来观察肠道菌群作为一个整体，与动物体内的脂肪积累是什么关系。这一部分主要分为三个层次进行讨论，首先围绕“无菌小鼠的回接”主题，讨论了相关研究工作。接着梳理了“用抗生素创造伪无菌小鼠”方面的研究工作。最后，介绍了“来源于人体菌群移植研究的证据”。在进行了如此这番梳理之后，最后指出，“所有这些对肠道菌群的实验性的处理，在某种程度上都遵循了柯赫法则的原则，揭示了整个肠道菌群可能是作为一个类似病原的整体发挥作用的。”

在“肥胖相关的肠道菌群结构模式”部分，老赵认为，在肠道菌群结构与肥胖的关系方面，学界存在两种理念，一是“门水平和纲水平菌群结构模式和肥胖有关系”，另一则是“种水平的变化与肥胖的关系更重要”。前一种理念的代表工作来自于戈登，他们认为硬壁菌门细菌与拟杆菌门的比例（F/B比例）与肥胖有关。但是，老赵研究室通过对柔膜菌纲（Erysipelotrichia纲）肠道细菌的进一步研究，发现同一菌纲不同种的细菌对肥胖的作用有着巨大的差别，例如，当动物吃着高脂饲料逐步变胖的时候，同一个“门”或者“纲”里的细菌有的在下降，有的在升高，显然不能简单地加在一起后再看与肥胖发生‘发展的相关性。实际上，大部分肠道细菌可能与肥胖无关，倒是一些具体的细菌种类可能与肥胖关系更密切。“越来越多的证据表明，革兰氏阴性机会致病菌所产生的LPS在啮齿类动物和人类肥胖的发生发展中都发挥了重要作用。”

接下来，老赵讨论了“LPS产生菌与肥胖”。LPS是革兰氏阴性杆菌外膜的主要组份。组成LPS的一个重要部分被称为脂质A，具有可以引发炎症的内毒素活性。脂质A细微结构上的不同导致其具有不同的促炎活性水平。变形菌门中肠杆菌科和脱硫弧菌科的细菌所释放的LPS的内毒素活性，相当于拟杆菌门（这个门中的细菌数量在肠道中LPS产生菌中所占比例最高）中拟杆菌科所释放LPS的内毒素活性的1000倍。众所周知，肥胖的人体内有一种长期的低度慢性炎症，而LPS作为一种内毒素，是引起肥胖者身体炎症的元凶。

首先，老赵介绍了“使用纯LPS诱导小鼠肥胖”方面的研究，结果表明“来源于肠道菌群的低水平LPS能通过一种炎症依赖的通路引起肥胖和胰岛素抵抗，这一现象被称为代谢性内毒素血症。”

接着，老赵梳理了“LPS结合蛋白与肥胖的关系”，指出“这些关联性研究暗示LPS产生菌可能直接参与了啮齿类动物和人体内炎症介导的脂肪积累和胰岛素抵抗。”

然后，老赵介绍了“全微生物组关联研究”。“全微生物组关联分析（MiWASs）可以在没有任何预先假设的情况下探究整个人类微生物组的结构变化，以确定与我们感兴趣的疾病或代谢表型相关的微生物种类、基因或代谢产物。”MiWASs既可以用于病例－对照实验设计，也能够用于自身纵向对照实验设计。采用MiWASs方法，按照时间顺序在志愿者干预前、干预中和干预后采集粪便样本、血液和尿液样本。通过对粪便菌群的测序、尿液的代谢组学分析和血液的炎症因子等生理指标分析，在菌群的结构变化与宿主的健康指标之间进行关联，寻找与肥胖发展相关的具体细菌种类。

最后，老赵重点介绍了能够引起肥胖的阴沟肠杆菌B29的发现过程。该项研究采用柯赫法则经典的概念方法，阐述了一种特定的肠道细菌（B29）是如何引起人体肥胖的。实验表明B29的作用就好比使机体发生了潜伏感染，“携带致病菌的宿主可能会等待合适的环境条件出现后才会发病”，因此， “肥胖的发展需要高脂饮食和阴沟肠杆菌B29的共同参与”。

在“前景与发展方向”部分，老赵从“因果链学说”、“复制疾病和揭示机制的悉生动物模型”和“肠道菌群研究与转化医学”三方面，对肠道菌群与肥胖的研究前景和发展方向进行了讨论和展望。指出综合目前大量的研究证据，表明“肠道菌群诱导的系统性慢性低度炎症能触发并加重人类的代谢性疾病，如肥胖和糖尿病。”

当然，要弄清楚这个问题，首先需要确定是哪些细菌？第二要搞清楚关键细菌的变化与宿主的疾病反应之间的分子机制。

未来工作：三合一

从根本上说，科学研究的进步就是研究“范式”的变化。肠道菌群与肥胖关系的研究也不例外。随着新的大规模测序技术、大数据分析技术等研究分析技术手段的发展，肠道菌群与人体健康关系的研究，应该将全微生物组关联分析、宿主反应的机制分析及在无菌动物中复制疾病模型三者相结合。既要能确定是哪些细菌引起了疾病的发生，还要弄清其中的分子互作机制，又要有菌群干预的方法和手段。只有这样，才能形成完整的研究回路，才能为最后用于现实中疾病预防、诊断、治疗，提供坚实的科学研究依据和行之有效的应用技术和干预手段。

光辉前景：

综上所述，可见寻找传染病病菌的“柯赫法则”同样适用于非传染性疾病（如肥胖）的致病菌的鉴定。这个开拓性的研究大大开拓了微生物研究的领域，为“微生物学家提供了令他们振奋的机会”。

此外，诸多研究已经表明“肠道菌群与宿主健康的相关性在许多慢性疾病，如肥胖、糖尿病、炎性肠病和结直肠癌中均有体现。”可见，“肠道菌群对人类健康发挥了不可或缺的作用，这一发现为人类基础生物学和临床医学都开拓了新的领域。在与对人类社会提出与日俱增挑战并可能带来灾难性后果的肥胖和相关疾病的斗争中，肠道菌群的研究可能会成为一个有力的武器。”

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ALLER-5，精选5种具有不同部位定值优势的特定医用级益生菌菌株，经过优选驯化，耐胃酸，耐胆汁，易附着于肠道，并搭配两种益生元，相辐相成，帮助提高免疫力与抗过敏能力。

针对湿疹发病因素：IgE增高——皮肤破损感染——皮肤屏障功能障碍，这三个与湿疹发病，发展紧密相关的三个病因，专家汇总临床治疗三个条件：

一、 协和益生ALLER-5能降低血清IgE 过敏抗体，调节免疫抗过敏，调整过敏体质；

二、 减少洗澡，皮肤破损处外用百多邦药膏抗感染；

三、 对抗干燥恢复皮肤的屏障功能，含尿素的润肤剂较好，10%的尿素乳膏对增强患 者的皮肤屏障作用有益。保湿润肤剂在治疗湿疹时可节省50%左右皮肤激素的用量。应该每日 至少两次润肤剂护肤。

湿疹的病因

湿疹的病因和发病机制复杂，一般认为是遗传过敏体质 作为内因，环境因素作为外因共同影响发病。

(1) 遗传因素

湿疹患儿存在明显的遗传体质 ，60%湿疹患儿家族中有过敏性皮炎、哮喘或过敏性鼻炎等 遗传过敏史。母亲“过敏体质 ”对子女的影响大于父亲。

（2）环境因素

湿疹被认为是一种皮肤和黏膜对环境因素过敏的家族遗传过敏综合症，但约有30%的患者否认有遗传过敏史，他们的血清IGE水平正常，外周血中缺乏特异性IGE抗体，因此接触过敏原，感染，应激等 环境因素在湿疹的发病过敏中也起着重要的作用。儿童期最常见的过敏有湿疹——哮喘——过敏性鼻炎，被称为儿童过敏三联症，三者均与环境污染有关。

（3）过敏源

食入性过敏源：牛奶鸡蛋是国内最常见的食物过敏源，还有鱼虾蟹等 富含蛋白质的食物。

吸入性过敏原：尘螨是临床上重要的致敏源，屋尘、动物毛、花粉等 也是常见的过敏原。

（4）皮肤屏障功能

完整的皮肤是机体抵御外界物理化学损伤、生物等 抗原物质的侵入、适应外界温度变化影响的天然屏障，起到皮肤屏障功能作用，这就是表皮墙学说。表皮特别是角质层是皮肤屏障功能的关键，角质层的含脂量和含水量对其生理功能至关重要。神经酰胺是角质层细胞间脂中的主要成份，约占总脂质的50%，在皮肤屏障功能的调控中起主导作用。湿疹患者正常皮肤处神经酰胺的含量较正常人低，因此认为皮肤屏障功能低下在该病的发病中占有重要地位。

（5）协和益生ALLER-5调节免疫抗过敏

近年认为湿疹是在遗传背景下由过敏原诱发的IgE依赖的速发型和迟发型反应，并且可能是一种TH1/TH2细胞亚群失衡条件下的、以优势TH2细胞介导的皮肤过敏性炎症反应。这一免疫研究在目前治疗湿疹中起重要作用，抗过敏益生菌能够促进肠道菌群生态平衡，对人体健康产生有益作用，已有研究显示，新的抗过敏乳酸菌菌株组合物（康敏元抗过敏益生菌）降低血清IgE抗体，通过增强TH1免疫反应来调控因过敏而反应过度的TH2型免疫反应的方法，具有刺激和调节天然免疫及获得性免疫的功能，康敏元益生菌所含特定抗过敏乳酸菌至核内而释放大量细胞激素，属于先天免疫的一个环节，对过敏性鼻炎，咳嗽变异性哮喘、湿疹湿疹等过敏性疾病的防治起到免疫调节的效果。

（6）感染因素

一方面，湿疹患 者固有免疫和获得性免疫上的缺陷导致其对细菌、真菌、病毒的感染率提高；另一方面，湿疹患 者TH1淋巴细胞活性低及皮质功能障碍容易招致各种皮肤感染。金黄色葡萄球菌在皮损处定殖率非常高，其定殖量与皮损的严重程度密切相关。90%的湿疹患者其皮肤上的金葡萄球菌产生超抗原毒素，是湿疹加重或发展的重要原因之一

（7）湿疹造 成的生活影响

湿疹是一种常见的皮肤疾患，包括婴幼儿湿疹在内。反复发作的瘙痒使儿童睡不着，丑陋的外表使患 儿感到沮丧，影响儿童的社会化技能，与其他人交流退缩或缺乏，潜在地带来心理问题，负向影响患病儿童和家长的关系。长期的皮肤问题也让异位性患 儿的家长们感到苦恼、疲惫，承受更大的心理与经济负担。